1/190. movimiento-como episodios en deficiencia recesiva de un autosoma de la oxidasis del citocromo. movimiento-como los episodios, definidos como períodos de disfunción neurológica localizada aguda durante los cuales las imágenes del cerebro sugieran isquemia cerebral pero la anatomía vascular es normal, ocurrido en 3 pacientes con deficiencia recesiva de un autosoma de la oxidasis del citocromo de St-Jean de la Saguenay-laca (SLSJ) ($COX). Los pacientes desarrollaron la deterioración neurológica focal y hypodensities frontales en la tomografía automatizada cerebral (CT). La arteriografía, realizada en 1 paciente durante un episodio agudo, demostró la anatomía vascular normal. Sin embargo, el desvío del tubo capilar era evidente ambos en las regiones que aparecían anormales en el estudio cerebral inicial del CT y en las regiones que aparecían normales pero la enfermedad posteriormente desarrollada de Leigh. movimiento-como episodios no exacerbó acidosis sistémica, y las descompensaciones acidotic ocurrieron independientemente movimiento-como de episodios. En conclusión, movimiento-como episodios ocurra en acidosis lácticas congénitas recessively heredadas de un autosoma así como en ésos causados por mutaciones mitocondriales de la DNA. En algunos casos, los cambios neurovasculares localizados agudos ocurren en las regiones que desarrollan posteriormente la enfermedad de leigh. ( info) |
2/190. Deficiencia de cadena respiratoria que presenta como myoglobinuria recurrente en niñez. Myoglobinuria es una excreción urinaria anormal de la mioglobina debido a una destrucción aguda de las fibras de músculo esquelético. Varias enfermedades metabólicas se saben para explicar myoglobinuria incluyendo defectos de la glicolisis y de la oxidación del ácido graso. Aquí, divulgamos sobre deficiencia de cadena respiratoria de la enzima en tres niños sin relación con episodios recurrentes de la debilidad del myoglobinuria y de músculo (complejo I: un paciente, complejo IV: dos pacientes). Los tres pacientes habían generalizado la hiporreflexia durante ataques, una característica que no se divulga comúnmente en otras causas del rhabdomyolysis. Estudiar actividades enzimáticas de cadena respiratorias en fibroblastos cultivados de la piel pudo ayudar a diagnosticar esta condición, especialmente cuando el rhabdomyolysis agudo imposibilita biopsia del músculo esquelético durante e inmediatamente después de episodios del myoglobinuria. ( info) |
3/190. Acercamiento complejo a la diagnosis prenatal de las deficiencias de la oxidasis del citocromo c. Diversos desordenes severos de la oxidasis del citocromo c ($COX) se han descrito en niños, pero solamente los defectos con herencia de un autosoma son convenientes para la diagnosis prenatal. Para realizar diagnosis prenatal de la deficiencia infantil fatal de $COX un acercamiento complejo se ha utilizado que combinó la determinación del origen genético del defecto, y análisis detallado de la composición de la función, del contenido y de la subunidad de la enzima en células fetales cultivadas. Los tejidos y los fibroblastos cultivados del paciente con Leigh' el síndrome de s demostró una deficiencia de $COX del carácter sistémico. La disminución de la actividad de $COX al 5-11 por ciento fue acompañada por el contenido proporcional disminuido de la enzima montada de $COX. Con la ayuda de los cíbridos transmitochondrial derivados de fibroblastos pacientes fue probado que el defecto de $COX estaba de origen nuclear. En un embarazo sucesivo, la función de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) era analizada en amniocytes cultivados por la producción del ATP y la actividad substrato-estimuladas de $COX fue comparada con la actividad del synthase del citrato. La cantidad y la composición de los complejos de OXPHOS eran estimadas por electroforesis de dos dimensiones del gel de poliacrilamida (Native/SDS azul) y verificadas immunochemically con los anticuerpos específicos. Tres líneas independientes de evidencia proveyeron de nosotros datos confiables en la función de $COX y de OXPHOS en las células fetales que eran suficientes eliminar el defecto enzimático previsto en el plazo de tres semanas después de la amniocentesis. ( info) |
4/190. Una mutación del parar-codón en el gene humano de la oxidasis I del citocromo c del mtDNA interrumpe la estructura funcional del complejo IV. Hemos identificado una mutación nueva del parar-codón en el mtDNA de una mujer joven con un desorden mitocondrial del multisistema. El análisis histoquímico de una muestra de la músculo-biopsia demostró la mancha virtualmente ausente de la oxidasis del citocromo c ($COX), y los estudios bioquímicos confirmaron una reducción aislada de la actividad de $COX. El análisis de la secuencia de los genes mitocondrial-codificados de la $cox-subunidad identificó un G heteroplasmic--> Una transición en la posición 6930 del nucleótido en el gene para la subunidad I ($COX I). La mutación cambia un codón de la glicocola a un codón de parada, dando por resultado una pérdida prevista de los 170 aminoácidos pasados (el 33%) del polipéptido. La mutación estaba presente en el patient' el músculo, los myoblasts, y la sangre de s y no fueron detectados en normal o controles de enfermedades. No fue detectado en mtDNA de los leucocitos del patient' madre de s, hermana, y cuatro tías maternales. Estudiamos las características genéticas, bioquímicas, y morfológicas de las variedades de células transmitochondrial del cíbrido, obtenidas fundiéndose de plaquetas del paciente con las células humanas que carecían el mtDNA endógeno (células rho0). Había una relación directa entre la proporción de mtDNA del mutante y el defecto bioquímico. También observamos que el umbral para la expresión fenotípica de esta mutación era más bajo que lo divulgada en las mutaciones que implicaban genes del tRNA. Sugerimos que la mutación de G6930A cause una interrupción en el montaje del complejo IV. de la respiratorio-cadena. ( info) |
5/190. Cardioencephalomyopathy infantil fatal con la deficiencia y las mutaciones de $COX en SCO2, un gene del montaje de $COX. La oxidasis mamífera del citocromo c ($COX) cataliza la transferencia de reducir equivalentes del citocromo c al oxígeno molecular y bombea los protones a través de la membrana mitocondrial interna. La DNA mitocondrial (mtDNA) codifica tres subunidades de $COX (I-III) y la DNA nuclear (nDNA) codifica diez. Además, las proteínas ancilares se requieren para el montaje y la función correctos de $COX (refs 2, 3, 4, 5, 6). Aunque las mutaciones patógenas en las subunidades mtDNA-codificadas de $COX se hayan descrito, no se ha destapado ningunas mutaciones en las subunidades nDNA-codificadas en ninguÌn desorden mendeliano-heredado de la deficiencia de $COX. En levadura, dos relacionaron los genes del montaje de $COX, SCO1 y SCO2 (para la síntesis de la oxidasis del citocromo c), permiten a subunidades I e II ser incorporados en el holoprotein. Aquí hemos identificado las mutaciones en el homólogo humano, SCO2, en tres niños sin relación con una deficiencia cardioencephalomyopathy y de $COX fatal nuevamente reconocida. Los estudios de Immunohistochemical implicaron que la deficiencia enzimática, que era la más severa de músculo cardiaco y esquelético, era debido a la pérdida de subunidades mtDNA-codificadas de $COX. El fenotipo clínico causado por mutaciones en SCO2 humano diferencia de ése causado por mutaciones en SURF1, el único el otro gene sabido del montaje de $COX asociado a una enfermedad humana, síndrome de Leigh. ( info) |
6/190. Análisis del gene SURFEIT-1 y electroforesis nativa azul de dos dimensiones del gel en deficiencia de la oxidasis del citocromo c. El síndrome de Leigh, progresista, desorden a menudo fatal, neurodegenerative, se asocia con frecuencia a una deficiencia en la actividad de la oxidasis del citocromo c ($COX), la enzima pasada de la cadena respiratoria mitocondrial. En contraste con el NADH: las deficiencias de la deshidrogenasa de la óxidorreductasa y del succcinato de la ubiquinona, ningunas mutaciones en los genes nucleares que codificaban las subunidades de $COX se han identificado hasta el momento. Muy recientemente, sin embargo, se ha identificado un grupo de la complementación del síndrome de Leigh que demostró mutaciones en el gene SURFEIT-1 (SURF-1). Los resultados de un estudio mutacional de la detección en 16 nuevos pacientes $cox-deficientes aleatoriamente seleccionados revelaron una nueva mutación (C688T) en 2 pacientes y la mutación divulgada anterior 845delCT en 2 pacientes adicionales. Además, evaluamos el valor de diagnóstico de la electroforesis nativa azul de dos dimensiones del gel. Demostramos que esta técnica revela patrones distintos los complejos de completamente y parcialmente montados de $COX y es de tal modo capaz de la discriminación entre SURF-1 $cox-deficiente y los pacientes de non-SURF-1-mutated. ( info) |
7/190. Dos mutaciones nuevas de SURF1 en el síndrome de Leigh con deficiencia de la oxidasis del citocromo c. La deficiencia de la oxidasis del citocromo c ($COX) es la causa más común del síndrome de Leigh (LS). $COX consiste en diez nuclear-codificados y tres mtDNA-codificaron subunidades estructurales. Aunque las secuencias de nucleótido de los 13 genes se sepan, no se encontró ninguna mutación en genes nuclear-codificados de la subunidad de los pacientes de la $cox-deficiencia. Zhu y otros (1998) y Tiranti y otros (1998) encontraron nueve mutaciones en el gene del exceso 1 (SURF1) en familias del LS con la deficiencia de $COX. El racimo del gene del exceso del ratón consiste en seis genes de cerca espaciados de la economía doméstica sin relación por homología de la secuencia. A excepción del gene Surf3, la función todavía no se sabe. La yuxtaposición de por lo menos cinco de los genes del exceso se conserva entre los pájaros y los mamíferos. Identificamos dos mutaciones nuevas de SURF1 en un paciente japonés del LS con la deficiencia de $COX usando análisis de secuencia directo. En primer lugar, una canceladura de 2 puntos de ebullición en la posición 790 (790delAG) del nucleótido en el exón 8 fue encontrada, que cambia de puesto el marco de lectura tales que la proteína del mutante tiene una secuencia de aminoácido totalmente diversa del codón 264 al codón de parada prematuro en 290. En segundo lugar, encontramos a T--G a la transversión en el nucleótido 820, dando por resultado la substitución de la tirosina por el ácido aspártico en el codón 274 (Y274D). También estudiamos el parents' los genes, y encontrado que la mutación de Y274D estaba en su padre y la mutación 790delAG estaban en su madre heterozygously. Por lo tanto, concluimos que el paciente era un heterocigoto compuesto con estas mutaciones. Éstas son las primeras mutaciones patogénicas SURF1 identificadas en una familia japonesa. ( info) |
8/190. La enfermedad cerebral de la materia blanca en niños se puede causar por deficiencia de cadena respiratoria mitocondrial. Varias enfermedades mitocondriales se saben para implicar de vez en cuando la materia blanca cerebral, a saber el síndrome de Leigh, el síndrome de Kearns-Sayre, y el síndrome de MELAS, pero en estos casos el encontrar principal es alteración en los ganglios básicos y el médula oblonga. Aquí divulgamos sobre la implicación difusa severa de la materia blanca y el cambio de cadena respiratorio del deficiencia de la enzima o mitocondrial de la DNA en 5 familias sin relación. Es interesante que las lesiones de la materia blanca eran la única característica neuroradiologic anormal en 3 de las 5 familias, y pequeños múltiples quiste-como lesiones de la materia blanca fueron encontrados en 2 de 5 probands. La deficiencia de cadena respiratoria se debe considerar en la diagnosis de la implicación severa de la materia blanca en niñez. ( info) |
9/190. lipomatosis, myopathy próximo, y la mutación mitocondrial 8344. ¿Un almacenaje del lípido myopathy? El lipomatosis simétrico múltiple (MSL) se ha relacionado en algunos casos con la mutación de punto 8344 del gene de la tRNA-lisina de la DNA mitocondrial, principalmente en el contexto de familias con epilepsia mioclónica clásica con las fibras desigual-rojas (MERRF) y excepcionalmente en pacientes con myopathy próximo como la única manifestación de la enfermedad mitocondrial. Divulgamos sobre dos familias que abrigan la mutación 8344. Los pacientes presentados con MSL y myopathy, expresado como debilidad de la faja del miembro en casos del índice y como intolerancia del ejercicio en las otras. Todas las biopsias del músculo realizadas demostraron almacenaje del lípido aparte de el RRF y la deficiencia de cadena respiratoria de los complejos. Una explicación posible para la proliferación adiposa y el almacenaje del lípido myopathy en estos casos es un disturbio en el metabolismo de lípido intermediario secundario a la deficiencia de cadena respiratoria mitocondrial que podría ser relacionada vía deficiencia de la carnitina. ( info) |
10/190. Una nueva mutación del mtDNA se asoció a una deficiencia progresiva de la oxidasis de la encefalopatía y del citocromo c. Los autores describen una transición patógena nueva de G5540A en el gene mitocondrial de Trp del ARN de la transferencia (tRNA) de un encephalomyopathy esporádico caracterizada por la ataxia espinocerebelosa. Las características clínicas también incluyeron sordera neurosensorial, la neuropatía periférica, y la demencia. La bioquímica reveló una reducción severa de la actividad de la oxidasis del citocromo c ($COX). la polimerización en cadena de la Solo-fibra demostró niveles más altos de genomas del mutante en fibras rojas desiguales $cox-negativas que en fibras normales. Estos resultados confirman que $COX es más susceptible que otros complejos de cadena respiratorios a las mutaciones en el gene mitocondrial del tRNATrp. ( info) |