1/409. Las mutaciones sin sentido en el citocromo b558 de la codificación del gene de gp91-phox en pacientes con el citocromo b positivo y la negativa X-ligaron enfermedad granulomatosa crónica. La enfermedad granulomatosa crónica (CGD) es un desorden de la defensa del huésped debido a los defectos genéticos del superóxido (O2-) que genera la oxidasis de NADPH en fagocitos. Membrana-limite el citocromo b558, un heterodimer gp91-phox que consiste en y p22-phox, es un componente crítico de la oxidasis. La forma X-ligada de la enfermedad es debido a los defectos en el gene de gp91-phox. Divulgamos aquí análisis bioquímicos y genéticos de pacientes con CGD X-ligado típico y anormal. Immunoblots demostró que los neutrófilos a partir de un paciente tenían pequeñas cantidades de p22-phox y gp91-phox y un bajo del O2- que formaba actividad de la oxidasis, en contraste con la ausencia completa de ambas subunidades en dos pacientes con CGD típico. Usando las reacciones en cadena de polimerasa (polimerización en cadena) en cDNA y la DNA genomic, encontramos mutaciones sin sentido nuevas de gp91-phox en los dos pacientes típicos y una mutación de punto en la variante CGD, un campo común característico a dos otros pacientes con la variante similar CGD divulgó previamente. El análisis espectrofotométrico de los neutrófilos del paciente variable proporcionó la evidencia para la presencia de heme del citocromo b558. Recientemente, divulgamos otra variante CGD con cantidades similares de ambas subunidades, pero sin actividad de la oxidasis o el espectro del heme. Una mutación prevista en el aminoácido 101 en gp91-phox también fue confirmada en esta variante CGD por la polimerización en cadena de la DNA genomic. Estos resultados en cuatro pacientes, incluyendo ésos con dos CGD variables, se discuten con respecto a los sitios transformados sin sentido y a los ligands obligatorios del heme en gp91-phox. ( info) |
2/409. osteomielitis del aspergillus en un niño que tiene enfermedad granulomatosa crónica de p67-phox-deficient. Aquí describimos la osteomielitis del aspergillus de la tibia en un muchacho de 9 años que tenga una forma recesiva de un autosoma de la enfermedad granulomatosa crónica (CGD). El paciente demostró una deficiencia de la oxidasis de p67-phagocyte (phox), que es tipo raro de CGD en Japón. El tratamiento inicial que consistió en el desbridamiento quirúrgico y terapia del antibiótico con la anfotericina b (AMPH), no controló la infección. Puro del fumigatus del aspergillus (fumigatus del A.) aislado del líquido del drenaje y del tejido necrótico del hueso demostró menos susceptible a los agentes antihongos, incluyendo AMPH, fluconazole y flucytosine. La gamma recombinante del interferón entonces fue administrada, y era eficaz en controlar el curso de la aspergilosis invasor severa. Este informe indica que el uso de la gamma del interferón pudo ser provechoso en el control para la osteomielitis del aspergillus de la tibia en un niño con el material refractario demostrado CGD de la deficiencia de p67-phox a la terapia convencional con AMPH. ( info) |
3/409. Una conductancia de la novela H ( ) en eosin3ofilos: características y ausencia únicas en enfermedad granulomatosa crónica. Los mecanismos eficientes de la protuberancia del ion de H ( ) son cruciales para la función normal de la oxidasis de NADPH. Sin embargo, si el NADPH oxidasis-en analogía con mitocondrial citocromo-tiene un H inherente ( ) la actividad de canal sigue siendo incierta: los estudios electrofisiológicos no encontraron corrientes alteradas de H ( ) en células de pacientes con la enfermedad granulomatosa crónica (CGD), desafiando informes anteriores en células intactas. En este estudio, describimos la presencia de dos diversos tipos de corrientes de H ( ) en eosin3ofilos humanos. El " classical" H ( ) actual tenía características similares a los conductances previamente descritos de H ( ) y estaba presente en células de CGD. En cambio, el " novel" el tipo de corriente de H ( ) no había sido descrito previamente y las características únicas exhibidas: (a) era ausente en células gp91- o de pacientes de p47-deficient CGD; (b) fue observado solamente bajo condiciones experimentales que permitieron la activación de la oxidasis de NADPH; (c) debido a su umbral bajo de la activación del voltaje, permitió afluencia del protón y la acidificación cytosolic; (d) activó más rápidamente y desactivado con una cinética más lenta y distinta que las corrientes clásicas de H ( ); y (e) era aproximadamente 20 dobla más sensible al Zn (2 ) y fue bloqueado por el agente histidina-reactivo, pirocarbonato de dietilo (DEPC). En resumen, nuestros resultados demuestran que la oxidasis de NADPH o una proteína de cerca asociada proporciona un tipo nuevo de conductancia de H ( ) durante la activación del fagocito. Las características únicas de esta conductancia sugieren que su función fisiológica no esté restringida a la protuberancia y a la repolarización de H ( ), pero pudieron incluir la despolarización, la terminación pH-dependent de la señal, y la determinación del punto de ajuste phagosomal del pH. ( info) |
4/409. Una mutación nueva en el gene de CYBB dando por resultado un patrón inesperado de saltar del exón y de la enfermedad granulomatosa crónica. La enfermedad granulomatosa crónica es un desorden heredado raro causado por la producción no existente o seriamente disminuida del superóxido del fagocito que da lugar a un defecto severo en defensa del huésped y a la predisposición consiguiente a la infección microbiana. La enzima responsable de la producción del superóxido, oxidasis de NADPH, implica por lo menos cinco componentes. Una ausencia de, o un defecto adentro, cualquie de cuatro de estas proteínas (p47 (phox), p67 (phox), p22 (phox) y gp91 (phox)) da lugar a los tipos sabidos de enfermedad granulomatosa crónica. La forma más común de herencia X-se liga y es debido a las mutaciones en el gene que codifica gp91 (phox), la subunidad grande de CYBB del flavocytochrome b, el donante de electrón terminal de la oxidasis. Hemos divulgado recientemente una gran cantidad de mutaciones en este gene que revelaba una gama amplia de defectos, incluyendo canceladuras grandes y pequeñas, y mutágeno 'frameshift', absurdo, la región sin sentido, del empalme y mutaciones reguladoras de la región. Aquí divulgamos a un paciente que tenga un tipo inusual de mutación que dé lugar a la generación de un ' pseudo-exon' en el gp91 (phox) mRNA y un patrón inesperado de empalmar. ( info) |
5/409. Eficacia de la IFN-gamma para los abscesos del hígado en enfermedad granulomatosa crónica. En enfermedad granulomatosa crónica, la interferón-gamma (IFN-gamma) reduce perceptiblemente la incidencia y la severidad de infecciones recurrentes, pero su eficacia administrada ex novo durante la infección aguda se ha divulgado en solamente un caso. En este informe, describimos a dos hermanos adultos con la enfermedad granulomatosa crónica tratada con éxito con la IFN-gamma para los abscesos agudos del hígado. Hospitalizaron a dos hermanos con infecciones recurrentes severas del origen desconocido para la fiebre séptica, la desnutrición, y la evidencia ultrasonographic del absceso del hígado. La enfermedad granulomatosa crónica recesiva de un autosoma fue diagnosticada basó en la carencia de la producción del anión del superóxido por los fagocitos y la ausencia de proteína de p47-phox. Un régimen antibiótico dirigido específicamente contra estafilococo áureo era ineficaz, mientras que el tratamiento con 50 microg/m2 la IFN-gamma s.c. indujo tres veces semanalmente la cura completa con marcar con una cicatriz en el plazo de 3 meses. No se observó ninguna repetición séptica durante un período de cuatro años de la carta recordativa. En enfermedad granulomatosa crónica, la IFN-gamma es eficaz no sólo en la prevención pero también en infecciones agudas peligrosas para la vida curativas. ( info) |
6/409. trasplante periférico allogeneic de la célula de vástago de la sangre del linfocito del poste-no-myeloablative dispensador de aceite de la infusión para la enfermedad granulomatosa crónica. La enfermedad granulomatosa crónica (CGD) es una enfermedad primaria de la inmunodeficiencia symptomized por la falta de generar superóxido e infecciones bacterianas y fungicidas recurrentes. El trasplante de la médula de Allogeneic (BMT) es una de las opciones terapéuticas disponibles. Sin embargo, presenta considerable riesgo al recipiente, especialmente si el paciente está ya en una etapa avanzada de la enfermedad, después de infecciones y de daño bacterianos y fungicidas repetidos del órgano. Presentamos un informe del caso de un niño de 6 años con CGD de muchos años, aporrear severo, y la función pulmonar comprometida después de los episodios infecciosos pulmonares bacterianos múltiples, que habían fallado el tratamiento con trimethoprim del sulphamethazole, cursos antibióticos múltiples, itraconazole, así como terapia del esteroide y del interferón-y. Él experimentó el trasplante periférico allogeneic de la célula de vástago de la sangre (alloPBSCT) de su hermana non-reactive HLA-emparejada de MLC que seguía el condicionamiento non-myeloablative. Su ANC no se cayó debajo de 0.2 de x 10 (9)/l, su WBC más bajo era 0.6 x 10 (9)/l, y sus plaquetas no bajaron debajo de 28 de x 10 (9)/l. Él tenía engraftment normal, sin toxicidad del mucositis o del órgano. Ni las infusiones parenterales de la nutrición ni de la plaqueta eran necesarias. El alloPBSCT de siguiente del chimerism dispensador de aceite parcial fue convertido al chimerism dispensador de aceite lleno y la producción del superóxido invirtió al normal después de las infusiones dispensadoras de aceite del linfocito (DLI) de su hermana HLA-emparejada. Veinticuatro meses de trasplante del poste el paciente está bien, con el engraftment estable y durable, el chimerism dispensador de aceite del 100%, la producción normal del superóxido, ninguÌn GVHD, y la estabilización de su condición pulmonar. Sugerimos que el alloPBSCT precedido por el condicionamiento non-myeloablative y seguido por DLI pueda constituir un modo acertado de terapia para los pacientes que sufren de CGD avanzado con episodios infecciosos recurrentes dando por resultado la disfunción del órgano, permitiéndoles alcanzar la producción dispensadora de aceite completa del superóxido del chimerism y del normal con riesgo mínimo de toxicidad trasplantar-relacionada y de GVHD. ( info) |
7/409. trasplante de la médula para la enfermedad granulomatosa crónica: carta recordativa y revisión de largo plazo de la literatura. La enfermedad granulomatosa crónica (CGD) es un grupo heterogéneo de desordenes con la actividad respiratoria defectuosa de la explosión en fagocitos que da lugar a infecciones piógenas recurrentes. Divulgamos a un muchacho de 8 años con CGD X-ligado que recibió un BMT HLA-idéntico de su hermana. La prueba del tetrazolium del nitroblue volvió al normal 3 meses de trasplante del poste. El engraftment del neutrófilo ha sido estable por 7 años de poste BMT. Nuestro paciente era la octava caja de CGD tratada con éxito por BMT. Los regímenes de condicionamiento en estos pacientes han consistido principalmente en BU y CY. Sugerimos que BMT sea un método seguro y de manera efectiva de curación para los pacientes con CGD. BMT se debe considerar para los pacientes con los hermanos HLA-idénticos. ( info) |
8/409. Caracterización molecular de la enfermedad granulomatosa crónica recesiva de un autosoma causada por un defecto del componente p67-phox de la oxidasis del fosfato del dinucleótido de adenina de niconamida (forma reducida). La enfermedad granulomatosa crónica (CGD) es un desorden heredado raro de los fagocitos en los cuales la producción defectuosa de oxidantes microbicidas lleva a las infecciones recurrentes severas. CGD es causado por mutaciones en cualesquiera de 4 genes que codifican componentes del fosfato del dinucleótido de adenina de niconamida (forma reducida; Oxidasis de NADPH), la enzima que produce el precursor de estos oxidantes, superóxido del multisubunit. Los aproximadamente 5% de pacientes de CGD tienen una forma recesiva de un autosoma de enfermedad causada por una deficiencia severa de p67-phox, una subunidad ácida amino 526 de la oxidasis que aparece regular transporte del electrón dentro de la enzima. Aquí divulgamos la caracterización bioquímica y molecular de 6 kindreds sin relación con deficiencia de p67-phox. Estos estudios demuestran que, como en deficiencias de gp91-phox y de p22-phox, los pacientes de p67-phox CGD demuestran un alto nivel de heterogeneidad en los defectos genéticos que son la base de su enfermedad. Cinco diversos alelos del mutante fueron identificados: (1) una mutación de absurdo en el exón 4 (C (304) --> T); (2) una canceladura de 5 nucleótidos (NT) en el exón 13 (nts 1169-1173); (3) una mutación del empalme en el primer nucleótido del intrón 4 (G --> A); (4) una canceladura de 1 NT en el exón 9 (A (728)); y (5) una canceladura del en-marco del NT 9 en el exón 2 (nts 55-63). La mutación del empalme fue considerada en 3 kindreds sin relación, mientras que la canceladura del NT 5 fue considerada en 2 familias al parecer sin relación (ambas origen palestino). La calidad de homozigoto estaba presente en 4 de los kindreds, 2 cuyo familia consanguínea tenida. En los neutrófilos aislados de cada uno de los pacientes afectados en los 6 kindreds, no había actividad respiratoria mensurable de la explosión y ninguna proteína de p67-phox detectadas por análisis del immunoblot. El nivel 67 del phox mRNA era menos de el 10% de normal en los leucocitos mononucleares a partir del 3 de los 4 pacientes analizados por estudios norteños de la mancha blanca /negra. Así, este grupo heterogéneo de mutaciones en p67-phox todo lleva a la inestabilidad marcada del mRNA o proteína (o ambas) ese los resultados en la pérdida completa de actividad de la oxidasis de NADPH. ( info) |
9/409. Pulmonía del farcinica de nocardia en enfermedad granulomatosa crónica. La infección con nocardia plantea un desafío de diagnóstico en pacientes con la enfermedad granulomatosa crónica (CGD) porque las muestras y los síntomas son a menudo no específicos, retardo en diagnosis es común, y los procedimientos invasores se requieren con frecuencia para obtener especímenes apropiados del tejido. Presentamos el primer divulgamos el caso de la pulmonía del farcinica de N en un adolescente con CGD X-ligado. La diferenciación del farcinica de N de otros miembros del complejo de los asteroides de N es importante debido a su propensión para causar la infección diseminada y la resistencia antimicrobiana. Los médicos que cuidan para los pacientes con CGD deben mantener un alto índice de la suspicacia para la nocardiosis, especialmente en ésos que reciben terapia esteroide crónica. La diagnosis temprana sigue siendo crítica para la morbosidad disminuida y la mortalidad ocasional. ( info) |
10/409. Efusiones pericardiales en dos muchachos con enfermedad granulomatosa crónica. La implicación pericardial en la enfermedad granulomatosa crónica (CGD) es muy rara. Presentamos a dos niños con CGD sabido y las efusiones pericardiales en los cuales no se encontró ninguna causa microbiana para las efusiones. ( info) |