1/409. Le mutazioni di senso sbagliato nel citocromo b558 della codifica del gene di gp91-phox in pazienti con il citocromo b positivo e la negazione X-hanno collegato la malattia granulomatosa cronica. La malattia granulomatosa cronica (CGD) è un disordine della difesa ospite dovuto i difetti genetici del superoxide (O2) che genera l'ossidasi di NADPH in fagociti. Membrana-limiti il citocromo b558, un heterodimer gp91-phox consistente e p22-phox, è una componente critica dell'ossidasi. La forma X-collegata della malattia è dovuto i difetti nel gene di gp91-phox. Segnaliamo qui le analisi biochimiche e genetiche dei pazienti con CGD X-collegato tipico ed atipico. Immunoblots ha indicato che i neutrofili da un paziente hanno avuti piccole quantità di p22-phox e gp91-phox e un a basso livello dell'O2 che forma l'attività dell'ossidasi, contrariamente all'assenza completa di entrambe le unità secondarie in due pazienti con CGD tipico. Usando le reazioni a catena della polimerasi (PCR) su cDNA e su dna genomic, abbiamo trovato le mutazioni di senso sbagliato novelle di gp91-phox nei due pazienti tipici e una mutazione di punto nella variante CGD, un terreno comunale caratteristico altri a due pazienti con la simile variante CGD ha segnalato precedentemente. L'analisi spettrofotometrica dei neutrofili dal paziente variabile ha fornito la prova per la presenza di heme del citocromo b558. Recentemente, abbiamo segnalato un'altra variante CGD con i simili importi di entrambe le unità secondarie, ma senza attività dell'ossidasi o spettro del heme. Una mutazione preveduta ad amminoacido 101 in gp91-phox inoltre è stata confermata in questa variante CGD dalla PCR del dna genomic. Questi risultati su quattro pazienti, compreso quelli con due CGD variabili, sono discussi riguardo ai luoghi mutati di senso sbagliato ed ai ligands obbligatori del heme in gp91-phox. ( info) |
| Due ragazzi ed una ragazza che soffrono dalle infezioni batteriche severe ricorrenti sono stati studiati. Tutti e 3 le hanno esibito l'immunità cellulare ed umorale normale, l'abilità fagocitica del neutrofilo normale e la capienza batterica del neutrofilo difettoso. Le caratteristiche ed i risultati clinici del laboratorio in questi pazienti sono sistema diagnostico della malattia granulomatosa cronica. Un modello sex-linked di eredità è stato confermato in 1 paziente tramite la dimostrazione di una condizione eterozigotica dell'elemento portante nella madre. ( info) |
| Qui descriviamo l'osteomielite dell'aspergillo della tibia in un ragazzo di 9 anni che ha una forma recessiva autosomal di malattia granulomatosa cronica (CGD). Il paziente ha mostrato una mancanza dell'ossidasi di p67-phagocyte (phox), che è tipo raro di CGD nel giappone. Il trattamento iniziale che ha consistito dello sbrigliamento chirurgico e terapia dell'antibiotico con anfotericina B (AMPH), non ha controllato l'infezione. Puro di fumigatus dell'aspergillo (fumigatus del A.) isolato dal liquido di drenaggio e dal tessuto necrotico dell'osso ha dimostrato meno suscettibile degli agenti antifungosi, compreso AMPH, fluconazole e il flucytosine. La gamma Recombinant dell'interferone allora è stata amministrata ed era efficace nel controllo del corso dell'aspergillosi dilagante severa. Questo rapporto indica che l'uso di gamma dell'interferone potrebbe essere utile nel controllo per l'osteomielite dell'aspergillo della tibia in un bambino con il refrattario di mancanza di p67-phox dimostrato CGD alla terapia convenzionale con AMPH. ( info) |
4/409. Una conduttanza del romanzo H ( ) in eosinofilo: caratteristiche ed assenza uniche nella malattia granulomatosa cronica. I meccanismi efficienti dell'espulsione dello ione di H ( ) sono cruciali per la funzione normale dell'ossidasi di NADPH. Tuttavia, se il nadph ossidasi-nell'analogia con mitocondriale citocromo-ha una H inerente ( ) l'attività di scanalatura rimane incerta: gli studi elettrofisiologici non hanno trovato le correnti alterate di H ( ) in cellule dai pazienti con la malattia granulomatosa cronica (CGD), provocatoria i rapporti più iniziali in cellule intatte. In questo studio, descriviamo la presenza di due tipi differenti di correnti di H ( ) in eosinofilo umani. Il " classical" La H ( ) corrente ha avuta proprietà simili ai conductances precedentemente descritti di H ( ) ed era presente in cellule di CGD. In opposizione, il " novel" il tipo di corrente di H ( ) non era stato descritto precedentemente e proprietà uniche visualizzate: (a) era assente in cellule gp91- o dai pazienti di p47-deficient CGD; (b) è stato osservato soltanto nelle circostanze sperimentali che hanno permesso l'attivazione dell'ossidasi di NADPH; (c) a causa della relativa soglia bassa dell'attivazione di tensione, ha permesso l'afflusso del protone e l'acidificazione citosolica; (d) ha attivato più velocemente e disattivato con la cinetica più lenta e distinta che le correnti classiche di H ( ); e (e) era circa 20 volta più sensibile a Zn (2 ) ed è stata ostruita dall'agente istidina-reattivo, il dietilpirocarbonato (DEPC). In breve, i nostri risultati dimostrano che l'ossidasi di NADPH o una proteina molto attentamente associata fornisce un tipo novello di conduttanza di H ( ) durante l'attivazione del fagocita. Le proprietà uniche di questa conduttanza suggeriscono che la relativa funzione fisiologica non si limiti all'espulsione ed alla ripolarizzazione di H ( ), ma potrebbero comprendere la depolarizzazione, il termine dipendente dal pH del segnale e la determinazione del pH phagosomal del punto vincente. ( info) |
5/409. Una mutazione novella nel gene di CYBB con conseguente modello inatteso di salto dell'essone e della malattia granulomatosa cronica. La malattia granulomatosa cronica è un disordine ereditato raro causato da produzione inesistente o severamente in diminuzione del superoxide del fagocita che provoca un difetto severo nella difesa ospite e la predisposizione conseguente all'infezione microbica. L'enzima responsabile di produzione del superoxide, ossidasi di NADPH, coinvolge almeno cinque componenti. Un'assenza di, o un difetto dentro, qualsiasi di quattro di queste proteine (p47 (phox), p67 (phox), p22 (phox) e gp91 (phox)) provoca i tipi conosciuti di malattie granulomatose croniche. La forma più comune di eredità X-è collegata ed è dovuto le mutazioni nel gene che mette gp91 in codice (phox), la grande unità secondaria di CYBB di flavocytochrome la b, il donatore di elettrone terminale dell'ossidasi. Recentemente abbiamo segnalato tantissime mutazioni in questo gene che rivela una vasta gamma dei difetti, compreso le grandi e piccole omissioni e l'alterazione dello schema di lettura, l'assurdità, la regione della giuntura e di senso sbagliato e le mutazioni regolarici di regione. Qui segnaliamo un paziente che ha un tipo insolito di mutazione che provoca la generazione di ' pseudo-exon' nel gp91 (phox) mRNA e un modello inatteso di impionbatura. ( info) |
| Nella malattia granulomatosa cronica, la interferone-gamma (IFN-gamma) riduce significativamente l'incidenza e la severità delle infezioni ricorrenti, ma la relativa efficacia amministrata ex-novo durante l'infezione acuta è stata segnalata in soltanto un caso. In questo rapporto, descriviamo i due fratelli adulti con la malattia granulomatosa cronica trattata con successo con IFN-gamma per gli ascessi acuti del fegato. I due fratelli con le infezioni ricorrenti severe dell'origine sconosciuta sono stati ospedalizzati per febbre settica, malnutrizione e prova ultrasonographic dell'ascesso del fegato. La malattia granulomatosa cronica recessiva Autosomal è stata diagnosticata ha basato su mancanza di produzione dell'anione del superoxide dai fagociti e su assenza di proteina di p47-phox. Un regime antibiotico specificamente ha diretto contro lo stafilococco aureo era inefficace, mentre il trattamento con 50 microg/m2 IFN-gamma s.c. tre volte settimanalmente ha indotto la guarigione completa con lo sfregio entro 3 mesi. Nessuna ricorrenza settica è stata osservata durante il periodo di quattro anni di follow-up. Nella malattia granulomatosa cronica, la IFN-gamma è efficace non solo nell'impedimento ma anche nelle infezioni acute pericolose curative. ( info) |
7/409. trapianto periferico allogeneic della cellula formativa di anima del linfocita dell'alberino-non-myeloablative erogatore di infusione per la malattia granulomatosa cronica. La malattia granulomatosa cronica (CGD) è una malattia primaria di immunodeficenza symptomized tramite omissione di generare il superoxide e le infezioni da fungo batteriche e ricorrenti. Il trapianto del midollo osseo di Allogeneic (BMT) è una delle opzioni terapeutiche disponibili. Tuttavia, presenta il considerevole rischio al destinatario, particolarmente se il paziente è già in una fase avanzata della malattia, dopo le infezioni da fungo ed il danno batterici e ripetuti dell'organo. Presentiamo un rapporto di caso di un bambino di 6 anni con CGD di vecchia data, la bastonatura severa e la funzione polmonare compromessa dopo gli episodi contagiosi polmonari batterici multipli, che avévano venuto a mancare il trattamento con il trimetoprim del sulphamethazole, corsi antibiotici multipli, itraconazole, così come la terapia dell'interferone-y e dello steroide. Ha subito il trapianto periferico allogeneic della cellula formativa di anima (alloPBSCT) dalla sua sorella non-reactive HLA-abbinata di MLC che segue il condizionamento non-myeloablative. Il suo ANC non è sceso sotto 0.2 x 10 (9)/l, il suo WBC più basso era 0.6 x 10 (9)/l e le sue piastrine non sono sceso sotto 28 x 10 (9)/l. Ha avuto engraftment normale, senza la tossicità dell'organo o di mucositis. Nè le infusioni parenterali della piastrina nè di nutrizione erano necessarie. Il alloPBSCT seguente di chimerism erogatore parziale è stato convertito in chimerism erogatore pieno e la produzione del superoxide è ritornato al normale dopo le infusioni erogarici del linfocita (DLI) dalla sua sorella HLA-abbinata. Venti quattro mesi di trapianto dell'alberino il paziente è bene, con il engraftment stabile e durevole, il chimerism erogatore di 100%, la produzione normale del superoxide, nessun GVHD e stabilizzazione del suo stato polmonare. Suggeriamo che il alloPBSCT preceduto dal condizionamento non-myeloablative e seguito da DLI possa costituire un riuscito modo di terapia per i pazienti che soffrono da CGD avanzato con gli episodi contagiosi ricorrenti con conseguente disfunzione dell'organo, permettendo loro di realizzare il chimerism erogatore pieno e la produzione normale del superoxide con il rischio minimo di tossicità trapiantare-relativa e di GVHD. ( info) |
| La malattia granulomatosa cronica (CGD) è un gruppo eterogeneo di disordini con attività respiratoria difettosa di scoppio in fagociti che provoca le infezioni pyogenic ricorrenti. Segnaliamo un ragazzo di 8 anni con CGD X-collegato che ha ricevuto un BMT HLA-identico dalla sua sorella. La prova di tetrazolium del nitroblue ha rinviato al normale 3 mesi di trapianto dell'alberino. Il engraftment del neutrofilo è stato stabile per 7 anni di alberino BMT. Il nostro paziente era l'ottava cassa di CGD trattata con successo da BMT. I regimi di condizionamento in questi pazienti sono consistito pricipalmente dai BU e dal CY. Suggeriamo che BMT sia un metodo sicuro ed efficace di cura per i pazienti con CGD. BMT dovrebbe essere considerato per i pazienti con i fratelli germani HLA-identici. ( info) |
9/409. Descrizione molecolare della malattia granulomatosa cronica recessiva autosomal causata da un difetto della componente p67-phox dell'ossidasi del fosfato di nicotinamide adenindinucleotide (forma riduttrice). La malattia granulomatosa cronica (CGD) è un disordine ereditato raro dei fagociti in cui la produzione difettosa degli ossidanti microbicidi conduce alle infezioni ricorrenti severe. CGD è causato dalle mutazioni in c'è ne di 4 geni che mettono le componenti in codice del fosfato di nicotinamide adenindinucleotide (forma riduttrice; Ossidasi di NADPH), l'enzima che produce il precursore di questi ossidanti, superoxide del multisubunit. Circa 5% dei pazienti di CGD hanno una forma recessiva autosomal di malattia causata da una mancanza severa di p67-phox, un'unità secondaria acida amminica 526 dell'ossidasi che sembra regolare il trasporto dell'elettrone all'interno dell'enzima. Qui segnaliamo la descrizione biochimica e molecolare di 6 kindreds indipendenti con la mancanza di p67-phox. Questi studi indicano che, come nelle mancanze di p22-phox e di gp91-phox, i pazienti di p67-phox CGD mostrano un alto livello di eterogeneità nei difetti genetici che sono alla base della loro malattia. Cinque alleli differenti del mutante sono stati identificati: (1) una mutazione di assurdità in essone 4 (C (304) --> T); (2) un'omissione dei 5 nucleotidi (NT) in essone 13 (nts 1169-1173); (3) una mutazione della giuntura nel primo nucleotide dell'introne 4 (G --> A); (4) un'omissione di 1 NT in essone 9 (A (728)); e (5) un'omissione della in-struttura del NT 9 in essone 2 (nts 55-63). La mutazione della giuntura è stata veduta in 3 kindreds indipendenti, mentre l'omissione del NT 5 è stata veduta in 2 famiglie apparentemente indipendenti (entrambe l'origine palestinese). L'omozigosi era presente in 4 dei kindreds, 2 di cui hanno avuti discendenza consanguinea. Nei neutrofili isolati di ciascuno dei pazienti commoventi nei 6 kindreds, non ci era attività respiratoria misurabile di scoppio e nessuna proteina di p67-phox rilevate dall'analisi del immunoblot. Il livello 67 di phox mRNA era meno di 10% del normale nei leucociti mononucleari da 3 dei 4 pazienti analizzati dagli studi nordici della macchia. Quindi, questo gruppo eterogeneo di mutazioni in p67-phox tutto conduce a profonda instabilità del mRNA o proteina (o entrambe) quella risultati nella perdita completa di attività dell'ossidasi di NADPH. ( info) |
| L'infezione con nocardia propone una sfida diagnostica in pazienti con la malattia granulomatosa cronica (CGD) perché i segni ed i sintomi sono spesso non specifici, ritardo nella diagnosi è comune e le procedure dilaganti sono richieste frequentemente per ottenere gli esemplari adatti del tessuto. Presentiamo il primo abbiamo segnalato il caso di polmonite di farcinica di N in un adolescente con CGD X-collegato. La differenziazione del farcinica di N da altri membri del complesso dei asteroides di N è importante a causa della relativa tendenza per causare l'infezione diffusa e la resistenza antimicrobica. I medici che si occupano dei pazienti con CGD dovrebbero effettuare un alto indice di sospetto per la nocardiosi, particolarmente in quelli che ricevono la terapia steroide cronica. La diagnosi precoce rimane critica per la morbosità in diminuzione e la mortalità occasionale. ( info) |