1/82. L'espressione relativa dei geni mutati di XPB provoca xeroderma pigmentosum/Cockayne' sindrome di s o fenotipi cellulari trichothiodystrophy. Il helicase umano del DNA di XPB è un'unità secondaria della riparazione del dna/fattore basale TFIIH della trascrizione, in questione ai punti iniziali della via di riparazione di asportazione del nucleotide. Due fenotipi clinici distinti, pigmentosum di xeroderma si sono associati con Cockayne' la sindrome di s (XP/CS) e trichothiodystrophy (TTD), possono essere dovuto le mutazioni nel gene di XPB. Nel lavoro attuale, abbiamo studiato le proprietà cellulari di riparazione del dna dei fibroblasti della pelle da due pazienti mutati nel gene di XPB: una cellula paziente di XP/CS (XPCS2BA) con una transizione di T296C (F99S) e una cellula paziente del TTD (TTD6VI) che esibisce una transversione di A355C (T119P). Entrambe le cellule sono associate chiaramente con differenti livelli di alterazioni nella loro risposta a luce UV. Per stabilire il rapporto fra il livello relativo di espressione di questi due alleli ed il DNA ripari le proprietà, noi transfected le cellule di SV40-transformed XPCS2BA (XPCS2BASV) con un plasmide (pTTD6VI) che trasporta il cDNA di XPB-A355C ed avuto esaminato le proprietà di riparazione del dna dopo l'irradiazione uv (sopravvivenza delle cellule, sintesi non programmata del DNA e cinetica di rimozione del photoproduct) nei transfectants stabili. Abbiamo isolato tre cloni, che esprimono il gene di XPB-A355C (Cl-5) o il gene di XPB-T296C (Cl-14) o entrambi i geni (Cl-19). Ciò costituisce un sistema di modello permettendo che noi correliamo i livelli relativi di espressione del XPB-A355C (TTD) ed i geni di XPB-T296C (XP/CS) con vario DNA riparano le proprietà. La sovraespressione del gene di XPB-A355C (TTD) in una cellula di XP/CS provoca un fenotipo cellulare della riparazione aumentata simile a quella delle cellule di TTD6VI, mentre l'espressione uguale dei due geni mutati conduce ad un fenotipo cellulare intermedio fra XP/CS ed il TTD. ( info) |
2/82. Gruppo G di pigmentosum di Xeroderma con la partecipazione e le caratteristiche neurologiche severe della sindrome di cockayne nell'infanzia. Descriviamo un prematuro, piccolo per la ragazza infantile di età gestational con il micropthalmia, cataratte congenite bilaterali, l'indebolimento dell'udito, arresto somatico e neurodevelopmental progressivo e spasmi infantili. Ha presentato una reazione fotosensibile voluminosa con eritema e la vescica dopo l'esposizione minima del sole, che ha dato lentamente il posto ai piccoli cancri di pelle. I suoi fibroblasti della pelle erano più sensibile di 10 volte del normale all'esposizione UV dovuto una mancanza severa nella riparazione di asportazione del nucleotide. Dall'analisi di complementazione, il paziente XPCS4RO è stato assegnato al gruppo molto raro il G (XP-G) di pigmentosum di xeroderma (XP). Un allele del suo gene di XPG ha contenuto un 526C--> Transizione di T che ha cambiato Gln-176 ad un codone prematuro di arresto di UAG. Soltanto una frazione secondaria di XPG mRNA è stata messa da questo allele. Il secondo, allele più significativamente espresso di XPG ha contenuto un 215C--> Una transversione. Ciò ha cambiato il Pro-72 altamente conservato ad un'istidina, una sostituzione che si sarebbe pensata che seriamente alterasse il 3' funzione dell'endonucleasi di XPG nella riparazione di asportazione del nucleotide. Nei casi ritenuti sospetto di avere XP e/o sindrome di cockayne di presto-inizio, i vasti studi di riparazione del dna dovrebbero essere svolti per raggiungere una diagnosi corretta, quindi permettendo il consiglio genetico certo e la diagnosi prenatale. ( info) |
| Segnaliamo quattro casi della sindrome di cockayne in una famiglia di sette bambini. Oltre alle caratteristiche usuali del laboratorio e cliniche, le sferze sparse dell'occhio e l'alto palato incurvato in due pazienti, l'edema congiuntivale e corneale in uno e la debolezza di muscolo prossimale in un paziente sono stati notati come risultati supplementari. ( info) |
4/82. sindrome Cerebro-oculo-facio-scheletrica con un difetto di asportazione-riparazione del nucleotide e un gene mutato di XPD, con la diagnosi prenatale in una gravidanza del tripletto. la sindrome Cerebro-oculo-facio-scheletrica (COFS) è un disordine neurologico progressivo velocemente recessively ereditato che conduce all'atrofia del cervello, con le calcificazioni, le cataratte, il microcornea, l'atrofia ottica, le contratture unite progressive ed il guasto di sviluppo. La sindrome di cockayne (CS) è un disordine neurodegenerative recessively ereditato caratterizzato dal livello basso al peso di nascita normale, guasto di sviluppo, dysmyelination del cervello con i giacimenti del calcio, fotosensibilità cutanea, retinopatia pigmentary e/o cataratte e perdita della capacità uditiva neuro-sensoriale. Le cellule coltivate del CS sono ipersensibili a radiazione UV, a causa della riparazione alterata di nucleotide-asportazione (NER) di danno Uv-indotto in DNA attivamente trascritto, mentre il genoma globale NER è inalterato. Le anomalie in CS sono causate dai geni mutati di CSB o di CSA. Un altro codice categoria dei pazienti con i sintomi del CS ha mutazioni nei geni di XPB, di XPD, o di XPG, che provocano l'ipersensibilità UV così come NER globale difettoso; tali pazienti possono simultaneamente avere caratteristiche cliniche di un'altra sindrome di NER, il pigmentosum di xeroderma (XP). Le somiglianze clinicamente osservate fra la sindrome di COFS ed il CS sono state seguite dalle scoperte dei casi della sindrome di COFS che sono associati con le mutazioni nei geni di CSB e di XPG. Qui segnaliamo la prima partecipazione del gene di XPD in un nuovo caso della sindrome UV-sensitive di COFS, con la mutazione nulla eterozigotica delle sostituzioni-un R616W (precedentemente veduta in pazienti nel gruppo di complementazione di XP D) e in un D681N unico chedimostra che un terzo gene può partecipare alla sindrome di COFS. Proponiamo che quella sindrome di COFS sia inclusa all'interno della gamma già conosciuta di disordini di NER: XP, CS e trichothiodystrophy. Prediciamo che i pazienti futuri con la sindrome di COFS saranno trovati per avere mutazioni nei geni di XPB o di CSA e documentiamo il riuscito uso della riparazione del dna per la diagnosi prenatale in tripletto e delle gravidanze di unico nato al rischio per la sindrome di COFS. Questo risultato sottolinea forte l'esigenza di selezione dei pazienti con la sindrome di COFS, per le anomalie UV di DNA-riparazione o di sensibilità. ( info) |
5/82. Complesso di sindrome di Xeroderma pigmentosum/cockayne: primi studio e rassegna neuropathological altri di otto casi. Ciò è la prima descrizione dettagliata del neuropathology di un paziente con il complesso di sindrome di xeroderma pigmentosum/Cockayne (XP/CS). Questo 6 anni boy' il decorso clinico di s, seguito da infanzia alla morte, è paragonato a quello degli otto altri casi conosciuti di XP/CS. Normale alla nascita, ha sviluppato la sensibilità cutanea del sole di XP nell'infanzia e nel fenotipo infantile del CS nell'infanzia iniziale. Ha avuto il facies caratteristico del CS, cachessia, guasto di sviluppo del cervello e somatico, spasticity, atassia, retinopatia pigmentary, perdita della capacità uditiva, la neuropatia periferica e myopathy misti. Come il suo fenotipo clinico, il neuropathology era inoltre quello di CS malgrado un genotipo di XPG. Il suo cervello ha pesato 350 grammi (considerevolmente più di meno del peso previsto alla nascita) ed ha rivelato la idrocefalia, tigroid-tipo demyelination, la calcificazione distrofica e perdita e gliosis di un neurone diffusi con i nuclei glial ed endothelial hyperchromatic. Il nervo periferico ha mostrato myelinopathy con degenerazione axonal ed il muscolo scheletrico ha avuto caratteristiche myopathic e neuropatiche miste. Le cataratte rilevate patologia oftalmica, l'iride e l'ente ciliary atrofizzano, atrofia e gliosis retinico interno, atrofia epiteliale del pigmento retinico ed atrofia del nervo ottico. Gli studi molecolari, che sono comparso altrove, non forniscono la comprensione completa della patofisiologia del guasto postnatale di sviluppo, della cachessia, dell'invecchiamento precoce, della selettività dei tessuti influenzati (quali gli assoni myelinated) e di altre manifestazioni di questa malattia devastante. ( info) |
| La sindrome di cockayne è una delle famiglie delle sindromi rare del progeroid. Segnaliamo su due fratelli germani femminili che soffrono dalla sindrome di cockayne. Alla nascita, entrambi sono sembrato normali, anche se sia dimostrato un peso di nascita che una presentazione di culatta bassi. Il bambino di first-born è morto all'età di otto mesi con le membra contratte collegate, la calcificazione del cervello e la fotosensibilità. Il più giovane fratello germano ha esibito la breve altezza, microcefalia, un naso beaked e lle orecchie deformi, spasticity, fotosensibilità, degenerazione pigmentata della retina e ritardo psicomotorio all'età di sei anni. La calcificazione intracranica e l'assenza di potenziale gambo-evocato cervello inoltre sono state notate. Esaminando i suoi fibroblasti della pelle, che hanno mostrato una sensibilità UV moderata e una mancanza severa della riparazione trascrizione-accoppiata ha stabilito la diagnosi della sindrome di cockayne. Il consiglio genetico è stato offerto per la famiglia. ( info) |
7/82. Rapporto tra degenerazione neurologica e il genotipo in tre pazienti di G del gruppo di pigmentosum di xeroderma. Abbiamo studiato tre pazienti recentemente diagnosticati di G del gruppo di complementazione di pigmentosum di xeroderma con le caratteristiche cliniche contrassegnato differenti. Una ragazza israelo-palestinese (XP96TA) ha avuta anomalie severe indicative del complesso di sindrome di xeroderma pigmentosum/Cockayne compresi la sensibilità del sole, danno neurologico ed inerente allo sviluppo e morte dall'età 6 Y. Una ragazza caucasica (XP82DC) inoltre ha fatta la sensibilità severa del sole con neurologico ed il danno inerente allo sviluppo e morire a 5.8 Y. in opposizione, 14 leggermente commoventi una y-vecchia femmina caucasica (XP65BE) non ha avuto la sensibilità del sole ma anomalie neurologiche. I fibroblasti di XP96TA, di XP82DC e di XP65BE hanno mostrato le profonde riduzioni della sopravvivenza alberino-ultravioletta delle cellule e della riparazione del dna ma questi erano più alti in XP65BE che in XP82DC. I fibroblasti di XP96TA hanno avuti livelli molto bassi di espressione di XPG mRNA mentre i fibroblasti di XP65BE hanno avuti livelli quasi normali. La riattivazione di cellula ospite di un reporter ultravioletto-trattato ha assegnato tutti e tre i sforzi del fibroblasto al gruppo raro il G (soltanto altri 10 pazienti di complementazione di pigmentosum di xeroderma precedentemente segnalati). Le cellule di XP82DC e di XP96TA hanno avute mutazioni in entrambi gli alleli di XPG che sono preveduti per provocare proteine severamente tronche compreso i codoni di arresto e due alterazioni dello schema di lettura basse. Il paziente delicato di XP65BE ha avuto una mutazione iniziale di codone di arresto nell'allele paterno. L'allele materno di XP65BE ha avuto una singola mutazione di senso sbagliato bassa (G2817A, Ala874Thr) che ha mostrato la capacità residua di complementare le cellule di G del gruppo di complementazione di pigmentosum di xeroderma. Queste osservazioni sono d'accordo con gli studi più iniziali che dimostrano che le mutazioni di XPG, che sono prevedute per condurre alle proteine severamente tronche in entrambi gli alleli, sono state associate con i sintomi neurologici di sindrome severa di xeroderma pigmentosum/Cockayne. Mantenendo l'attività funzionale residua in un allele è stato associato con le caratteristiche cliniche delicate senza anomalie neurologiche. ( info) |
8/82. sindrome di cockayne in tre sorelle con la variazione della presentazione clinica. Segnaliamo tre sorelle che mostrano le caratteristiche cliniche ed i risultati d'investigazione della sindrome di cockayne (CS). Nell'unità di riabilitazione dell'ospedale di nord-ovest delle forze munite (N.W.A.F.H.), Tabuk, arabia saudita, ci era una ragazza di 12 anni con le caratteristiche tipiche di CS. La ragazza non ha avuta problemi apparenti fino alla conclusione del primo anno in cui lo sviluppo ed il ritardo inerente allo sviluppo hanno richiamato la valutazione medica. La valutazione uditiva ed oftalmologica del cervello CT, dei raggi x dell'osso, ha confermato l'impressione clinica della sindrome di cockayne. Due dei suoi 13 sibs, entrambe le sorelle, più successivamente sono stati trovati per avere la stessa sindrome. Le sorelle hanno variato nella severità clinica, poichè due di loro hanno avuti le cataratte e ritardo globale iniziale e morte presto di inanition e dell'infezione. Il terzo ha mostrato le manifestazioni di malattia ad un'età relativamente successiva, non ha avuto cataratta, manifestazioni più delicate esibite della malattia e rimane vivo. I genitori non sono riferiti da alcun senso ed il padre è sposato altre a due mogli con 11 bambino inalterato. Questo rapporto documenta i gradi variabili di manifestazioni nei sibs che presumibilmente hanno la stessa mutazione di gene. ( info) |
| Per definire i test di verifica diagnostici per la sindrome di cockayne (CS) e per identificare dettagliatamente le complicazioni della circostanza, una rassegna completa di 140 casse di CS è stata effettuata. I test di verifica richiesti per la diagnosi comprendono lo sviluppo difficile e l'anomalia neurologica; altre manifestazioni molto comuni comprendono la perdita della capacità uditiva neuro-sensoriale, le cataratte, la retinopatia pigmentary, la fotosensibilità cutanea e le carie dentali. L'età media della morte nei casi segnalati è di 12 3/12 di anno, benchè alcuni individui commoventi abbiano vissuto nei loro anni dell'adolescenza ed anni '20 tardi. Il guasto prenatale di sviluppo, le anomalie strutturali congenite dell'occhio, la disfunzione neurologica severa dalla nascita e la presenza di cataratte nei primi 3 anni di vita sono preannunciatori della malattia severa e della morte iniziale. Contrariamente ad altri disordini del cromosoma o della riparazione del dna, il cancro non è stato segnalato mai in un paziente classico del CS e non sembra essere predisposizione alle complicazioni contagiose. L'ampia gamma di sintomi e la severità della malattia suggeriscono che l'eterogeneità biochimica e genetica esista. Il CS è uno stato genetico raro ma devastante che sarà capito più meglio come le correlazioni biochimiche fra la replica del DNA e la riparazione e fra sviluppo, il homeostasis e l'oncogenesi sono disfatti. ( info) |
10/82. Neuropatia periferica di Demyelinating nella sindrome di cockayne: uno studio istopatologico e morfometrico. Le caratteristiche cliniche ed istopatologiche della sindrome di cockayne in una ragazza di 2 anni sono segnalate. La biopsia Sural del nervo ha rivelato il demyelination e il remyelination segmentali. La densità delle fibre myelinated, particolarmente quelle piccole, è stata diminuita in paragone ad un controllo di pari età. Anche se il numero totale delle fibre unmyelinated non ha evidenziato differenza da quella nel controllo, il numero di piccole fibre unmyelinated è stato aumentato un po'. Uno studio delle fibre prese in giro dal patient' il nervo di s ha rivelato che 1% delle fibre ha avuto demyelination segmentale e 7% ha mostrato il remyelination. Ultrastrutturalmente, le fibre demyelinated erano sporadicamente presenti. Non c'era nessuna degenerazione degli assoni evidente. I nostri dati patologici e morfometrici per il nervo sural suggeriscono la presenza di demyelination primario nell'infanzia iniziale. ( info) |