1/2. mutações KCNJ2 Traficar-competentes e traficar-defeituosas na síndrome de Andersen. As mutações em KCNJ2, o gene que codifica a canaleta interna Kir2.1 do potássio do retificador do ser humano, foram identificadas na síndrome de Andersen (ou a síndrome de Andersen-Tawil), em uma desordem herdada caracterizada pela paralisia periódica, em arritmias cardíacas, e em características dysmorphic. Nós identificamos e caracterizamos duas mutações KCNJ2 novas (c.220A> G/p.T74A e c.443G> C/p.G144A) associado com a síndrome de Andersen. A expressão Heterologous de um tipo selvagem de recombinação cDNA KCNJ2 humano (WT-KCNJ2) nas pilhas HEK-293 conduz ao interno robusto que retifica correntes, mas nós não observamos correntes mensuráveis das pilhas que expressam um ou outro mutante. As pilhas co-transfected com WT-KCNJ2 e um ou outro mutante exibiram a amplitude atual de uma inteiro-pilha substancialmente mais baixa consistente com uma supressão dominante-negativa de WT-KCNJ2 pelas canaletas do mutante. p.T74A e p.G144A exibem a expressão robusta da membrana de plasma, mas um terço relatou previamente o tráfico danificado exibido do alelo (p.C101R). Nossos resultados demonstram conseqüências funcionais de duas mutações KCNJ2 traficar-competentes novas associadas com a síndrome de Andersen e expandem nosso conhecimento da diversidade allelic nesta doença. ( info) |
2/2. A caracterização funcional e clínica de uma mutação em KCNJ2 associou com a síndrome de Andersen-Tawil. FUNDO: A síndrome de Andersen-Tawil (ATS) é uma desordem herdada rara, caracterizada pela paralisia periódica, dysarrhythmias cardíacos, e características dysmorphic, e é causada por mutações no gene KCNJ2, que codifica a canaleta interna do potássio do retificador, Kir2.1. Este estudo procurou analisar KCNJ2 nos pacientes com ATS familial e determinar as características funcionais do gene transformado. MÉTODOS E RESULTADOS: Nós selecionamos uma família com ATS herdado para a mutação em KCNJ2, usando arranjar em seqüência direto do ADN. Uma mutação missense (T75R) de Kir2.1, situado no domínio cytoplasmic altamente conservado do N-terminal, foi identificada em três membros afetados desta família. Usando o sistema da expressão do oocyte do xenopus e as análises inteiras da braçadeira de tensão da pilha, nós encontramos que o mutante de T75R era non-functional e possuímos um efeito negativo dominante forte quando co-expressados com a mesma quantidade do tipo selvagem Kir2.1. Os ratos (Tg) transgénicos que expressam o formulário transformado de Kir2.1 no coração tinham prolongado os intervalos de QTc comparados com os ratos que expressam o tipo selvagem proteína. Os tachyarrhythmias ventriculares foram observados em 5 de 14 ratos de T75R-Tg comparados com os 1 de 7 Peso-Tg e os nenhuns de 6 littermates não-transgénicos. Em três de cinco ratos de T75R-Tg com tachycardia ventricular, seu ECG divulgou o tachycardia bidirecional como em nosso proband. CONCLUSÕES: in vitro os estudos revelaram que o mutante de T75R de Kir2.1 teve um efeito negativo dominante forte no sistema da expressão do oocyte do xenopus. Ainda preservou a habilidade co-de montar e traficar à membrana de pilha em pilhas mamíferas. Para in vivo estudos, os ratos de T75R-Tg tiveram o tachycardia ventricular bidirecional após a indução e uns intervalos mais longos do quarto. ( info) |