1/54. diagnosi prenatale di resistenza dell'ormone tiroideo. Una donna da 29 anni con la resistenza pituitaria agli ormoni tiroidei (PRTH) è stata trovata per harbor una mutazione di punto novella (T337A) sull'essone 9 gene del ricevitore dell'ormone tiroideo di beta (TRbeta). Ha presentato con i sintomi ed i segni di ipertiroidismo e con successo è stata trattata con 3,5,3' - acido triiodothyroacetic (TRIAC) fino all'inizio della gravidanza. Questa terapia allora è stata interrotta per impedire il TRIAC, un residuo che attraversa la barriera placentare, impiegare gli effetti contrari sullo sviluppo fetale normale. Tuttavia, poichè il paziente ha mostrato una ricorrenza delle caratteristiche thyrotoxic dopo ritiro del TRIAC, abbiamo cercato di verificare, per mezzo di misure genetiche dell'ormone e di analisi, se il feto inoltre fosse influenzato da RTH, per istituire nuovamente velocemente la terapia del TRIAC, in grado di potenzialmente essere favorevole sia alla madre che al feto. Alla gestazione di 17 settimane, il dna fetale è stato estratto dai villi corionici ed è stato usato come una mascherina per la PCR ed analisi di limitazione insieme all'ordinamento diretto del gene di TRbeta. I risultati hanno indicato che il feto era inoltre eterozigotico per la mutazione di T337A. Di conseguenza, il trattamento del TRIAC ad una dose di 2.1 mg/giorno è stato ricominciato alla gestazione di 20 settimane. La madre è diventato velocemente euthyroid ed il feto ha coltivato le normalmente fino a 24 gestazioni di settimane. A ritardo di sviluppo delicato di gestazione di 29 settimane ed al gozzo fetale sono stati osservati, cordocentesis di richiamo. TSH fetale di circolazione era molto alto (287 mU/L) con una bioattività contrassegnato riduttrice di TSH (B/I: 1.1 /- 0.4 contro 12.7 /- 1.2), mentre le concentrazioni fetali FT4 erano normale (8.7 pmol/L; valori normali in feti di pari età: 5-22 pmol/L). I livelli fetali di PI3 sono stati sollevati (7.1 pmol/L; valori normali in feti di pari età: ( info) |
2/54. Una resistenza novella all'ormone tiroideo si è associata con una nuova mutazione (T329N) gene del ricevitore dell'ormone tiroideo nel beta. La resistenza all'ormone tiroideo (RTH) è una sindrome della tirossina elevata del siero, inadeguato " normal" il thyrotropin del siero (TSH) e la risposta riduttrice dell'ormone tiroideo si sono associati con le mutazioni di punto gene dell'ormone tiroideo nel ricevitore-beta (TRbeta). Descriviamo una mutazione di punto novella con conseguente citosina per la sostituzione dell'adenina a nucleotide 1271 (essone 9) quel risultati nella sostituzione di teonina per l'asparagina (T329N). Questa mutazione è stata identificata in una donna di 30 anni che è stata studiata per gli aborti spontanei ricorrenti ed è stata trovata per avere RTH. La terapia di Dextrothyroxine (D-T4) è stata istituita. A 8 mg per gravidanze di giorno 2 è seguito con la consegna di un ragazzo in buona salute e una ragazza RTH-commovente un altro aborto si è presentata sul trattamento D-T4 a mg 6 al giorno. La mutazione di T329N, che inoltre è stata identificata nella figlia, contrassegnato riduce l'affinità di TRbeta per triiodothyronine (T3). La formazione di homodimers e di heterodimers del mutante TR di T329N con RXRalpha sull'elemento F2 (TRE F2) di risposta dell'ormone tiroideo era non commovente, ma la capacità del T3 per interrompere il homodimerization di TRbeta del mutante di T329N contrassegnato è stata ridotta. Il mutante TRbeta di T329N era transcriptionally inattivo nelle analisi di espressione transitoria. Nelle analisi di cotransfection con selvaggio-tipo TRbeta1, il mutante TRbeta1 ha funzionato in un modo negativo dominante. I risultati indicano che la mutazione di T329N nel dominio di T3-binding di TRbeta è responsabile di RTH nel proposita' famiglia di s. ( info) |
3/54. mutazione di gene dell'ormone tiroideo la ricevitore-beta R383H è associata con la resistenza centrale isolata all'ormone tiroideo. La resistenza ad azione dell'ormone tiroideo (RTH) è dovuto le mutazioni nel beta-isoform del ricevitore dell'ormone tiroideo (TR-beta). I pazienti di RTH visualizzano la secrezione centrale inadeguata di TRH dall'ipotalamo e di TSH dal pituitary anteriore malgrado i livelli elevati di ormone tiroideo (T4 e T3). Le mutazioni di RTH ragruppano in tre punti caldi nella parte del C-terminale del TR-beta. La maggior parte dei individui con le TR-beta mutazioni hanno generalizzato la resistenza all'ormone tiroideo, in cui la maggior parte dei tessuti nel corpo sono hyporesponsive all'ormone tiroideo. Gli individui commoventi sono clinicamente euthyroid o persino ipotiroidei secondo la severità della mutazione. Se le TR-beta mutazioni causano una forma selettiva di RTH che conduce soltanto alla resistenza centrale dell'ormone tiroideo è dibattuta. Qui, descriviamo un individuo con la gestione classificata periferica notevole T3 di sensibilità. L'oggetto è stato iscritto ad un protocollo in cui ha ricevuto tre dosi crescenti T3 su un periodo di 13 giorni. Gli indici di azione centrale e periferica dell'ormone tiroideo sono stati misurati alla linea di base e ad ogni dose T3. Anche se il patient' l'impulso di riposo di s è aumentato soltanto 11% in risposta al T3, la sua ferritina del siero, l'amminotransferasi dell'alanina, la transaminasi dell'aspartato e la deidrogenasi del lattato è aumentato 320%, 117%, 121% e 30%, rispettivamente. In più, il suoi colesterolo nel siero, phosphokinase della creatinina e tempo di rilassamento riflesso profondo del tendine sono caduto (25%, 36% e 36%, rispettivamente). Centralmente, il paziente era sufficiente resistente al T3 che il suo siero TSH non è stato soppresso con un T3 dei 200 microg, oralmente, giornalmente per i 4 giorni. Il patient' gli essoni del C-terminale TR di s sono stati ordinati che rivelano la mutazione R383H in una regione conosciuta non al contrario per harbor le TR-beta mutazioni. La nostra valutazione clinica presentata qui rappresenta la documentazione più completa fin qui del fenotipo centrale di resistenza dell'ormone tiroideo in un individuo con una TR-beta mutazione identificata. ( info) |
4/54. Resistenza all'ormone tiroideo causato da una nuova mutazione (V336M) gene del ricevitore dell'ormone tiroideo nel beta. La resistenza all'ormone tiroideo (RTH), causato solitamente da un difetto ereditato del ricevitore dell'ormone tiroideo, (TRbeta), provoca una risposta riduttrice dei tessuti dell'obiettivo all'ormone tiroideo. Finora, più di 600 casi con RTH sono stati identificati. Anche se collegato solitamente al gene di TRbeta, situato sul cromosoma 3, RTH può anche accadere in assenza di mutazioni nella regione di codificazione di questo gene. Segnaliamo ai 10 il mese-vecchio ragazzo che ha avuto risultati del laboratorio tipici di RTH. Nasceva prematuramente sulla trentaquattresima settimana della gestazione ed il suo thyrotropin (TSH) durante la selezione neonatale era 121 microU/mL, un valore molto su per RTH o la prematurità. Ordinamento diretto del gene di TRbeta dal patient' il dna genomic di s ha rivelato una sostituzione eterozigotica della valina normale con una metionina del mutante nel codone 336 (V336M) che precedentemente non è stato segnalato. Gli studi in vitro di espressione hanno indicato che questo mutante TRbeta ha un triiodothyronine alterato (T3) - transactivation dipendente che riduce l'attività del selvaggio-tipo TRbeta (effetto negativo dominante). Mentre il danno funzionale di V336M non è insolito confrontato ad altre mutazioni di gene di TRbeta, il valore molto alto di TSH in questo infante prematuramente nato suggerisce che i feti con RTH abbiano alterato la maturazione dell'asse della hypothalamo-pituitario-tiroide o realmente possano soffrire da ipotiroidismo. ( info) |
5/54. Cinque nuove famiglie con resistenza all'ormone tiroideo non causato dalle mutazioni gene del ricevitore dell'ormone tiroideo nel beta. La resistenza all'ormone tiroideo (RTH) è una sindrome del hyposensitivity variabile del tessuto a TH. In 191 famiglia, il fenotipo di RTH è stato collegato alle mutazioni situate ligand-legare o nei dominii della cerniera gene del ricevitore del TH di beta (TR). Le molecole difettose di TRbeta interferiscono con la funzione del TRs normale per produrre RTH dominante ereditato. Delle 65 famiglie con RTH studiato nel nostro laboratorio, 59 hanno avuti mutazioni nella regione mutagena del gene di TRbeta che comprende gli essoni 7-10. L'isolamento di un clone di TRbeta PAC (cromosoma artificiale derivato P1) ha fornito le sequenze intronic necessarie per amplificare ed ordinare l'intero gene di TRbeta da dna genomic. Non una singola sostituzione, omissione, o inserzione del nucleotide sono state trovate in tutta la codificazione e TRbeta1- e TRbeta2-specific noncoding e gli essoni comuni delle cinque famiglie con RTH hanno segnalato qui. Ancora, l'analisi del collegamento che usando gli indicatori polimorfici ha escluso la partecipazione dei geni di TRalpha e di TRbeta in due ed in tre delle cinque famiglie, rispettivamente. Il fenotipo di RTH in pazienti senza difetti di gene di TRbeta non era differente da quello in pazienti con RTH dovuto le mutazioni di gene di TRbeta in termini di presentazione clinica e risposta riduttrice dei tessuti pituitari e periferici a TH. Tuttavia, il grado di hyposensitivity del thyrotroph a TH è sembrato essere fra il più severo, simile a quello dei pazienti con il mutante TRbetas che hanno riduzione delle più di 50 volte di affinità obbligatoria T3 e di forte effetto negativo dominante. In queste cinque famiglie ed in un altro con il non-TRalpha/non-TRbeta RTH, precedentemente identificati nel nostro laboratorio, la prova per l'eredità dominante è stata assicurata in due famiglie e l'apparenza di nuovo difetto o di un'eredità recessiva è stata trovata nelle quattro famiglie rimanenti. RTH senza un difetto strutturale di TRbeta si presenta in circa 10% delle famiglie che esprimono il fenotipo classico del hyposensitivity del TH e la partecipazione del gene di TRalpha e di TRbeta si è esclusa in 5%. Postuliamo che un cofattore che interagisce con il TR è potenzialmente responsabile della manifestazione di RTH in queste famiglie. Poichè gli oggetti commoventi non sono infertile, l'alta prevalenza dei neomutations presunti e dell'a tariffa ridotta della trasmissione in questa forma non-TR di RTH può essere dovuto la sopravvivenza riduttrice degli embrioni che harboring il difetto. ( info) |
6/54. Valutazione quantitativa di resistenza pituitaria all'ormone tiroideo dai diagrammi del logaritmo di thyrotropin contro l'indice libero della tirossina del siero. Gli studi precedenti hanno indicato che, in pazienti con le alterazioni primarie nella secrezione dell'ormone tiroideo, il livello del logaritmo naturale del siero TSH (lnTSH) è collegato negativamente con il livello di T4 libero. Poiché tali pazienti possono essere presupposti generalmente per esibire il responsivity normale del tessuto all'ormone tiroideo, eravamo interessati nella determinazione se il lnTSH/T4 rapporto libero di indice (FTI) in pazienti con l'esposizione stabilita di resistenza dell'ormone tiroideo (THR) un pendio più basso che i pazienti con la sensibilità normale del tessuto all'ormone tiroideo. Quindi abbiamo analizzato il rapporto fra il lnTSH e il FTI nei membri di tre famiglie con il THR documentato. In questi pazienti, una dose data di T4 è stata effettuata per un 1 - al periodo di due mesi, per realizzare l'equilibramento ormonale. Due delle famiglie, benchè non riferito, esibite la stessa mutazione, E460K. Il terzo è stato identificato come A317T. Come anticipato, il pendio del rapporto di lnTSH/FTI era significativamente più basso nei pazienti con il THR che nei pazienti di T4-treated che sono stati presunti per avere sensibilità normale all'ormone tiroideo. Il pendio del rapporto di lnTSH/FTI è sembrato essere caratteristico della mutazione specifica in questione nei tre genotipi (selvaggio-tipo e due mutazioni) esaminati. Più ulteriormente, il pendio in vivo del rapporto di lnTSH/FTI è sembrato essere collegato linearmente con la costante di associazione T3 del ricevitore tradotto in vitro. Questi risultati sostengono l'utilità potenziale di misurazione del pendio di lnTSH, in funzione del FTI, nella quantificazione del THR pituitario. ( info) |
7/54. Resistenza all'ormone tiroideo in una famiglia senza l'anomalia del gene di TRbeta: ipotesi patogene. Le sindromi della resistenza all'ormone tiroideo (RTH) sono collegate quasi sempre ad un gene difettoso del triiodothyronine-ricevitore B (TRB). Soltanto sei famiglie con RTH che esibisce un gene normale del TRB sono state segnalate finora. Segnaliamo un altro e discutiamo i meccanismi possibili. pazienti E metodi: Abbiamo studiato un kindred che esprime un fenotipo tipico di RTH. Il dna è stato amplificato ed il gene del TRB è stato ordinato. L'analisi del collegamento ha valutato il collegamento fra il gene del TRB ed il fenotipo di RTH. RISULTATI: L'ordinamento diretto del gene del TRB non è riuscito ad identificare alcun'anomalia negli essoni di codificazione. L'analisi del collegamento ha dimostrato che il fenotipo di RTH non è stato collegato al gene del TRB in questa famiglia. CONCLUSIONE: I geni TRB1 e TRB2 non erano difettosi in questa famiglia. I meccanismi multipli hanno potuto rappresentare questa situazione ai livelli del pre-ricevitore, del ricevitore e del alberino-ricevitore. L'ipotesi più probabile è la partecipazione di un cofattore nucleare anormale che servisce una funzione specifica nella regolazione di azione dell'ormone tiroideo. ( info) |
8/54. Un caso del hyperthyroxinemia euthyroid familiare--sindrome di resistenza dell'ormone tiroideo? Descriviamo un caso del hyperthyroxinemia euthyroid in quale le indagini del laboratorio e cliniche hanno sostenuto forte la diagnosi della resistenza generalizzata dell'ormone tiroideo. ( info) |
9/54. Una mutazione novella (M310L) resistenza causante del ricevitore dell'ormone tiroideo nella beta all'ormone tiroideo in un kindred brasiliano ed in un neonato. La resistenza all'ormone tiroideo (RTH) è una sindrome ereditata della risposta riduttrice del tessuto all'ormone tiroideo (T3) causato dalle mutazioni nel ricevitore dell'ormone tiroideo beta (TRbeta). Il paziente di indice della famiglia segnalata qui, una donna di 17 anni, è venuto all'attenzione medica a causa di un gozzo diffuso, di breve altezza e delle difficoltà di apprendimento. Le prove biochimiche hanno rivelato un T4 libero elevato di 5.2 ng/dl (0.8-2.1), di un T3 di 270 ng/dl (80-220) e di un TSH nonsuppressed di 1.79 mU/l (0.4-4). La gestione di T4 esogeno o del T3 non ha provocato la soppressione usuale di TSH, richiamante la diagnosi clinica di RTH. Il suoi padre e dei suoi fratelli inoltre hanno avuti risultati clinici e biochimici costanti con RTH. L'analisi di sequenza diretta del gene di TRbeta ha rivelato una transizione eterozigotica 928A> G in essone 9 con conseguente sostituzione di metionina 310 da leucina (M310L). Questo mutante novello del ricevitore ha un'affinità riduttrice per il T3 (circa 10% del normale) e le proprietà negative dominanti che sono simili rispetto ad altre mutazioni di RTH. Il paziente di indice ha avuto una gravidanza e una consegna normali. Alla nascita, il neonato femminile non ha avuto gozzo, un T4 significativamente elevato ed ha aumentato TSH. La diagnosi di RTH è stata confermata ordinando il gene di TRbeta. Era di peso scarso alla nascita e la sua lunghezza era fra il quinto e decimo percentile. A 26 mesi, la sua altezza è rimanere al decimo percentile ma la sua età di osso era di 18 mesi, suggerenti l'ipotiroidismo delicato al livello dell'osso. In opposizione, la frequenza cardiaca e l'irrequietezza aumentate sono costanti con ipertiroidismo in altri tessuti, quali il cuore e possibilmente il cervello. ( info) |
10/54. La resistenza generalizzata all'ormone tiroideo si è associata con nonresistance cardiaco selettivo possibile. OBIETTIVO: Per esaminare lo stato della resistenza generalizzata all'ormone tiroideo e per segnalare un caso della resistenza generalizzata dell'ormone tiroideo si è associato con la fibrillazione atriale. metodi: Un rapporto di caso è presentato di un uomo di 52 anni con la fibrillazione atriale che è stata fatta riferimento da un cardiologo per ablazione della tiroide a causa di " ipertiroidismo, " quando la sua tirossina libera è stata trovata per essere 4.35 ng/dL (normale, 0.55 - 2.46) ed il suo triiodothyronine libero era 6.5 pg/mL (normale, 1.4 - 4.4). RISULTATI: Questo uomo clinicamente euthyroid senza i segni o i sintomi di ipertiroidismo tranne la fibrillazione atriale possibilmente riferita ha avuto un livello del thyrotropin di 3.45 mIU/L (normale, 0.46 - 4.7) insieme con i livelli aumentati sopraccennati di ormoni tiroidei. Ulteriore valutazione ha rivelato di sei ore (11.7%) e di 24 ore normali (27.6%) (123) assorbimenti di I. La formazione immagine a risonanza magnetica del pituitary ha rivelato una ghiandola normale-graduata senza le masse. CONCLUSIONE: Ciò è un caso raro della resistenza generalizzata all'ormone tiroideo in un paziente con soltanto la fibrillazione atriale. Se il cuore era selettivamente nonresistant all'ormone tiroideo come la causa della sua fibrillazione atriale o se la sua fibrillazione atriale era dovuto il suo prolasso di valvola mitrale documentato su ecocardiografia non potrebbe essere determinato con certezza. Il suo tasso ventricolare di 83 al minuto e la valutazione del laboratorio suggeriscono che l'ormone tiroideo non sia stato la causa della fibrillazione atriale. ( info) |