1/82. La expresión relativa de los genes transformados de XPB da lugar al xeroderma pigmentosum/Cockayne' síndrome de s o fenotipos celulares trichothiodystrophy. El helicase humano de la DNA de XPB es una subunidad de la reparación/del factor básico TFIIH de la DNA de la transcripción, implicada en los pasos tempranos del camino de la reparación de la supresión del nucleótido. Dos fenotipos clínicos distintos, pigmentosum del xeroderma se asociaron a Cockayne' el síndrome de s (XP/CS) y trichothiodystrophy (TTD), pueden ser debido a las mutaciones en el gene de XPB. En el actual trabajo, estudiamos características celulares de la reparación de la DNA de los fibroblastos de la piel a partir de dos pacientes transformados en el gene de XPB: una célula paciente de XP/CS (XPCS2BA) con una transición de T296C (F99S) y una célula paciente del TTD (TTD6VI) que exhibe una transversión de A355C (T119P). Ambas células se asocian claramente a diversos niveles de alteraciones en su respuesta a la luz UV. Para establecer la relación entre el nivel relativo de la expresión de estos dos alelos y la DNA repare las características, nosotros transfected las células de SV40-transformed XPCS2BA (XPCS2BASV) con un plásmido (pTTD6VI) que lleva el cDNA de XPB-A355C y examinó características de la reparación de la DNA después de la radiación ultravioleta (supervivencia de la célula, síntesis imprevista de la DNA y cinética del retiro del photoproduct) en transfectants estables. Aislamos tres copias, que expresan el gene de XPB-A355C (Cl-5) o el gene de XPB-T296C (Cl-14) o ambos genes (Cl-19). Esto constituye un sistema modelo permitiendo que correlacionemos los niveles relativos de la expresión del XPB-A355C (TTD) y los genes de XPB-T296C (XP/CS) con la varia DNA reparan características. El énfasis excesivo del gene de XPB-A355C (TTD) en una célula de XP/CS da lugar a un fenotipo celular de la reparación creciente similar a la de las células de TTD6VI, mientras que la expresión igual de los dos genes transformados lleva a un fenotipo celular intermedio entre XP/CS y el TTD. ( info) |
2/82. Grupo G del pigmentosum de Xeroderma con la implicación y las características neurológicas severas del síndrome de Cockayne en infancia. Describimos un prematuro, pequeño para la muchacha infantil de la edad gestacional con micropthalmia, las cataratas congénitas bilaterales, deterioro de oído, detención somática y neurodevelopmental progresiva, y los espasmos infantiles. Ella presentó una reacción fotosensible masiva con eritema y ampollar después de la exposición mínima del sol, que dio lentamente el lugar a los pequeños cánceres de piel. Sus fibroblastos de la piel eran más sensibles de diez veces que normal a la exposición ULTRAVIOLETA debido a una deficiencia severa en la reparación de la supresión del nucleótido. Por análisis de la complementación, asignaron el paciente XPCS4RO al grupo muy raro G (XP-G) del pigmentosum del xeroderma (XP). Un alelo de su gene de XPG contuvo un 526C--> Transición de T que cambió Gln-176 a un codón de parada prematuro de UAG. Solamente una fracción de menor importancia de XPG mRNA fue codificada por este alelo. El segundo, alelo más perceptiblemente expresado de XPG contuvo un 215C--> Una transversión. Esto cambió el Pro-72 altamente conservado a una histidina, una substitución que se esperaba que deteriorara seriamente el 3' función del endonuclease de XPG en la reparación de la supresión del nucleótido. En los casos sospechosos de tener XP y/o síndrome de Cockayne del temprano-inicio, los estudios extensos de la reparación de la DNA se deben realizar para alcanzar una diagnosis correcta, de tal modo permitiendo el asesoramiento genético confiable y la diagnosis prenatal. ( info) |
3/82. Síndrome de Cockayne. Divulgamos cuatro casos de síndrome de Cockayne en una familia de siete niños. Aparte de las características clínicas y del laboratorio generalmente, los latigazos escasos del ojo y el alto paladar arqueado en dos pacientes, el edema conjuntival y córneo en uno, y la debilidad de músculo próxima en un paciente fueron notados como resultados adicionales. ( info) |
4/82. síndrome cerebro-oculo-facio-esquelético con un defecto de la supresión-reparación del nucleótido y un gene transformado de XPD, con diagnosis prenatal en un embarazo del trío. el síndrome cerebro-oculo-facio-esquelético (COFS) es recessively rápidamente heredado un desorden neurológico progresivo que lleva a la atrofia del cerebro, con calcificaciones, las cataratas, microcornea, atrofia óptica, contracciones comunes progresivas, y falta del crecimiento. El síndrome de Cockayne (CS) es un desorden neurodegenerative recessively heredado caracterizado por punto bajo al peso de nacimiento normal, falta del crecimiento, dysmyelination del cerebro con los depósitos del calcio, fotosensibilidad cutánea, retinopatía pigmentaria y/o las cataratas, y pérdida de oído sensorineural. Las células cultivadas del CS son extremadamente sensibles a la radiación ULTRAVIOLETA, debido a la reparación deteriorada de la nucleótido-supresión (NER) del daño Ultravioleta-inducido en la DNA activamente transcrita, mientras que el genoma global NER es inafectado. Las anormalidades en CS son causadas por los genes transformados de CSA o de CSB. Otra clase de pacientes con síntomas del CS tiene mutaciones en los genes de XPB, de XPD, o de XPG, que dan lugar a hipersensibilidad ULTRAVIOLETA así como NER global defectuoso; tales pacientes pueden concurrentemente tener características clínicas de otro síndrome de NER, pigmentosum del xeroderma (XP). Las semejanzas clínico observadas entre el síndrome del COFS y el CS han sido seguidas por descubrimientos de los casos del síndrome del COFS que se asocian a mutaciones en los genes de XPG y de CSB. Aquí divulgamos la primera implicación del gene de XPD en un nuevo caso de síndrome UV-sensitive del COFS, con la mutación nula heterozigótica de las substituciones-uno R616W (vista previamente en pacientes en el grupo de la complementación de XP D) y un D681N único mutación-que demuestra que un tercer gene se puede implicar en síndrome del COFS. Proponemos que ese síndrome del COFS sea incluido dentro del espectro ya sabido de los desordenes de NER: XP, CS, y trichothiodystrophy. Predecimos que encontrarán a los pacientes futuros con síndrome del COFS para tener mutaciones en los genes de CSA o de XPB, y documentamos el uso acertado de la reparación de la DNA para la diagnosis prenatal en trío y de los embarazos del singleton en peligro para el síndrome del COFS. Este resultado subraya fuertemente la necesidad de la investigación de pacientes con síndrome del COFS, para las anormalidades ULTRAVIOLETA de la sensibilidad o de la DNA-reparación. ( info) |
5/82. Complejo del síndrome de Xeroderma pigmentosum/cockayne: primer estudio y revisión neuropathological de ocho otros casos. Ésta es la primera descripción detallada de la neuropatología de un paciente con el complejo del síndrome del xeroderma pigmentosum/Cockayne (XP/CS). Este 6 años boy' el curso clínico de s, seguido de infancia a la muerte, se compara con el de los ocho otros casos sabidos de XP/CS. Normal en el nacimiento, él desarrolló la sensibilidad cutánea del sol de XP en infancia y el fenotipo infantil del CS en niñez temprana. Él tenía la facies característica del CS, caquexia, falta del crecimiento somático y del cerebro, espasticidad, ataxia, retinopatía pigmentaria, pérdida de oído, neuropatía periférica, y myopathy mezclados. Como su fenotipo clínico, la neuropatología era también la del CS a pesar de un genotipo de XPG. Su cerebro pesó 350 gramos (considerablemente menos que el peso en el nacimiento previsto) y reveló hidrocefalia, tigroide-tipo demyelination, calcificación distrófica y pérdida y gliosis neuronales extensos con los núcleos glial y endoteliales hyperchromatic. El nervio periférico demostró myelinopathy con la degeneración axonal, y el músculo esquelético había mezclado características myopathic y neuropáticas. Las cataratas divulgadas patología oftálmica, el diafragma y el cuerpo ciliar atrofían, atrofia y gliosis retiniano interno, atrofia epitelial del pigmento retiniano, y atrofia del nervio óptico. Los estudios moleculares, que han aparecido a otra parte, no proporcionan la comprensión completa de la patofisiología de la falta postnatal del crecimiento, de la caquexia, del envejecimiento precoz, de la selectividad de los tejidos afectados (por ejemplo los axones myelinated), y de otras manifestaciones de esta enfermedad devastadora. ( info) |
6/82. Síndrome de Cockayne en una familia. El síndrome de Cockayne es una de las familias de síndromes raros del progeroid. Divulgamos sobre dos hermanos femeninos que sufren del síndrome de Cockayne. En el nacimiento, amba aparecían normal, aunque demostrado un peso de nacimiento y una presentación de trasero bajos. El niño de first-born murió en la edad de ocho meses con los miembros contratantes asociados, la calcificación del cerebro, y la fotosensibilidad. El hermano más joven exhibió estatura corta, microcefalia, una nariz beaked y oídos malformados, espasticidad, fotosensibilidad, degeneración pigmentada de la retina, y retraso psicomotor en la edad de seis años. La calcificación intracraneal y la ausencia de un potencial vástago-evocado cerebro también fueron observadas. Probando sus fibroblastos de la piel, que demostraron una sensibilidad ULTRAVIOLETA moderada y una deficiencia severa de la reparación transcripción-juntada estableció la diagnosis del síndrome de Cockayne. El asesoramiento genético fue ofrecido para la familia. ( info) |
7/82. Relación de la degeneración neurológica al genotipo en tres pacientes de G del grupo del pigmentosum del xeroderma. Estudiamos a tres pacientes nuevamente diagnosticados de G del grupo de la complementación del pigmentosum del xeroderma con características clínicas marcado diversas. Una muchacha palestina-israelí (XP96TA) tenía anormalidades severas sugestivas del complejo del síndrome del xeroderma pigmentosum/Cockayne incluyendo sensibilidad del sol, debilitación neurológica y de desarrollo, y muerte por la edad 6 Y. Una muchacha caucásica (XP82DC) también hizo la sensibilidad severa del sol con neurológico y la debilitación de desarrollo y morir en 5.8 Y. en cambio, 14 suavemente una hembra caucásica y-vieja afectados (XP65BE) tenía sensibilidad del sol pero ningunas anormalidades neurológicas. Los fibroblastos de XP96TA, de XP82DC, y de XP65BE demostraron reducciones marcadas en la supervivencia poste-ultravioleta de la célula y la reparación de la DNA pero éstos eran más altos en XP65BE que en XP82DC. Los fibroblastos de XP96TA tenían niveles muy bajos de la expresión de XPG mRNA mientras que los fibroblastos de XP65BE tenían niveles casi normales. La reactivación de célula huesped de un reportero ultravioleta-tratado asignó las tres tensiones del fibroblasto al grupo raro G (solamente 10 otros pacientes de la complementación del pigmentosum del xeroderma divulgados previamente). Las células de XP96TA y de XP82DC tenían mutaciones en ambos alelos de XPG que se predicen para dar lugar a proteínas seriamente truncadas incluyendo codones de parada y dos mutágeno 'frameshift' bajos. El paciente suave de XP65BE tenía una mutación temprana del codón de parada en el alelo paternal. El alelo maternal de XP65BE tenía una sola mutación sin sentido baja (G2817A, Ala874Thr) que demostró capacidad residual de complementar las células de G del grupo de la complementación del pigmentosum del xeroderma. Estas observaciones convienen con estudios anteriores que demuestran que las mutaciones de XPG, que se predicen para llevar a las proteínas seriamente truncadas en ambos alelos, fueron asociadas a síntomas neurológicos del síndrome severo del xeroderma pigmentosum/Cockayne. Conservando actividad funcional residual en un alelo fue asociado a las características clínicas suaves sin anormalidades neurológicas. ( info) |
8/82. Síndrome de Cockayne en tres hermanas con la variación de la presentación clínica. Divulgamos a tres hermanas que demuestran las características clínicas y los resultados de investigación del síndrome de Cockayne (CS). En la unidad de la rehabilitación del hospital del noroeste de las fuerzas armadas de arma (N.W.A.F.H.), Tabuk, la arabia saudita, había una muchacha de 12 años con las características típicas del CS. La muchacha no tenía ninguÌn problema evidente hasta el final del primer año en que el crecimiento y el retardo de desarrollo incitaron la evaluación médica. La evaluación del cerebro CT, de las radiografías del hueso, auditiva y oftalmológica confirmó la impresión clínica de síndrome de Cockayne. Dos de sus 13 sibs, ambas hermanas, fueron encontrados más adelante para tener el mismo síndrome. Las hermanas variaron en severidad clínica, pues dos de ellas tenían cataratas y retardo global temprano y muertas temprano de la inanición y de la infección. El tercero demostró las manifestaciones de la enfermedad en una edad relativamente posterior, no tenía catarata, manifestaciones más suaves exhibidas de la enfermedad, y sigue siendo vivo. Ninguna manera no relacionan a los padres y el padre está casado con dos otras esposas con 11 niños inafectados. Este informe documenta grados variables de manifestaciones en los sibs que tienen probablemente la misma mutación de gene. ( info) |
9/82. Síndrome de Cockayne: revisión de 140 casos. Para definir los criterios de diagnóstico para el síndrome de Cockayne (CS) e identificar detalladamente las complicaciones de la condición, una revisión comprensiva de 140 cajas de CS fue realizada. Los criterios requeridos para la diagnosis incluyen crecimiento pobre y anormalidad neurológica; otras manifestaciones muy comunes incluyen pérdida de oído sensorineural, cataratas, retinopatía pigmentaria, fotosensibilidad cutánea, y caries dentales. La edad media de la muerte en casos divulgados es 12 3/12 año, aunque algunos individuos afectados han vivido en sus últimos adolescencias y años 20. La falta prenatal del crecimiento, las anomalías estructurales congénitas del ojo, la disfunción neurológica severa del nacimiento, y la presencia de cataratas en el plazo de los primeros 3 años de vida son calculadores de la enfermedad severa y de la muerte temprana. Al contrario de otros desordenes del cromosoma o de la reparación de la DNA, el cáncer nunca se ha divulgado en un paciente clásico del CS, y no aparece ser predisposición a las complicaciones infecciosas. La amplia gama de síntomas y la severidad de la enfermedad sugieren que exista la heterogeneidad bioquímica y genética. El CS es una condición genética infrecuente pero devastadora que será entendida mejor como las correlaciones bioquímicas entre la réplica de la DNA y la reparación, y entre el crecimiento, se desenredan el homeostasis, y la oncogénesis. ( info) |
10/82. Neuropatía periférica de Demyelinating en el síndrome de Cockayne: un estudio histopatológico y morfométrico. Las características clínicas e histopatológicas del síndrome de Cockayne en una muchacha de 2 años se divulgan. La biopsia sural del nervio reveló el demyelination y el remyelination segmentarios. La densidad de las fibras myelinated, especialmente las pequeñas, fue disminuida en comparación con un control de edad comparable. Aunque el número total de fibras unmyelinated no demostrara ninguna diferencia de eso en el control, el número de pequeñas fibras unmyelinated fue aumentado levemente. Un estudio de fibras embromadas del patient' el nervio de s reveló que el 1% de las fibras tenían demyelination segmentario, y el 7% demostraron el remyelination. Ultraestructural, las fibras demyelinated estaban presentes esporádico. No hay degeneración de axones evidente. Nuestros datos patológicos y morfométricos para el nervio sural sugieren la presencia de demyelination primario en niñez temprana. ( info) |