31/45. Sandhoff' enfermedad de s (tipo del gangliosidosis gm2 - 2). Histopatología y ultraestructura del ojo. Sandhoff' la enfermedad de s (tipo del gangliosidosis gm2 - 2) fue diagnosticada en un niño en quien un desorden neurológico progresivo y los puntos foveal cherry-red se convirtieron. En la autopsia, la examinación ultraestructural de la retina y el nervio óptico divulgaron cytosomes pleomórficos abundantes del almacenaje en todas las neuronas de la retina, incluyendo los segmentos internos de las células del fotorreceptor, y en células glial del nervio óptico. La microscopia electrónica de la córnea demostrada, dentro de los keratocytes, dilató los lisosomas claros que contuvieron un poco de material fibrillogranular y una colección ocasional de laminillas. Discutimos la patogenesia de los resultados oculares clínicos y patológicos con respecto a la ausencia heredada del hexosaminidase A y B de las enzimas y una acumulación de los substratos, el gangliósido GM2 y el asialo GM2, en el sistema nervioso (retina incluyendo y nervio óptico) y globoside y otras sustancias hexosamina-que contienen en las visceras (córnea incluyendo). ( info) |
32/45. Segregación de los alelos de Tay-Sachs y de Sandhoff en una familia no-Judía. Presentan una familia no-Judía en quien los genes para la enfermedad de tay-sachs y la enfermedad de sandhoff están segregando. Los individuos heterozigóticos para ambos alelos tienen niveles del hexosaminidase del total del suero bajo y de la célula blanca junto con una proporción del hexosaminidase lábil al calor A (el MALEFICIO A) que cae en la gama normal. No detectarían a los individuos como portadores de la enfermedad de tay-sachs o de la enfermedad de sandhoff en un programa de cribado de la población. ( info) |
33/45. Una familia con Farber y Sandhoff combinado, Sandhoff aislado y enfermedad fetal aislada de Farber: exclusión postnatal y diagnosis prenatal de la enfermedad de Farber usando pruebas de cargamento del lípido en las células cultivadas intactas. Un paciente descrito anterior con los sphingolipidoses combinados, enfermedad de Farber y de Sandhoff, tenía dos más viejos hermanos sanos y dos sibs más, uno con la enfermedad de sandhoff y uno (un feto) con la enfermedad de Farber, demostrando la segregación de los genes respectivos. La diagnosis prenatal en estes último fue realizada usando pruebas de cargamento del lípido (esfingomielina y glucosylceramide) en las células cultivadas del líquido amniótico. Después de 1-3 días de incubación el cells' el extracto del lípido reveló la ceramida radiactiva que se lanzará y acumulada altamente. La deficiencia en ceramidase ácido era sabida del paciente con las enfermedades combinadas. La confirmación de la diagnosis prenatal de Farber fue hecha por las pruebas de cargamento similares en los fibroblastos fetales y por el análisis de los lípidos del hígado menos del feto de una semana de 18. CONCLUSIÓN: Éste es el primer informe sobre el uso de las pruebas de cargamento del lípido en las células cultivadas intactas para la diagnosis prenatal de la enfermedad de Farber. La diagnosis postnatal de la enfermedad de Farber se puede también hacer fácilmente usando esas pruebas, como fue demostrado en cuatro casos más. ( info) |
34/45. Una mutación sin sentido nueva (C522Y) está presente en el gene beta-hexosaminidase de la beta-subunidad de un paciente japonés con la enfermedad infantil de Sandhoff. Una mutación sin sentido nueva (1565G--> A) fue identificado en el cDNA y la codificación genomic de la DNA para la beta-subunidad beta-hexosaminidase de un paciente japonés con la enfermedad infantil de Sandhoff. El paciente era homocigótico para esta mutación, que debe dar lugar a una substitución de la cisteína-a-tirosina en el codón 522. El análisis de ayuda de computadora de esta substitución del aminoácido predijo la alteración en la estructura secundaria en la región de una secuencia altamente conservada. Un estudio de la inmunofluorescencia reveló la acumulación del gangliósido GM2 en fibroblastos cultivados del paciente con esta mutación. ( info) |
35/45. Análisis de la mutación de un paciente de la enfermedad de sandhoff en la comunidad de Maronite en chipre. La enfermedad de sandhoff ocurre en la comunidad cristiana en chipre, comunidad de Maronite que estableció durante hace mil años. Hoy en día, esta comunidad abarca menos el de 1% de la población entera, y ha estado cultural y aislado social. Los fibroblastos cultivados de un paciente de este grupo innato demostraron una subunidad beta beta-hexosaminidase mRNA al parecer del tamaño normal pero de la cantidad reducida. Un análisis mutacional del cDNA obtenido por la amplificación de la reacción en cadena de polimerasa del mRNA demostró una canceladura de A en NT 76 (contado de A del codón de la iniciación, ATG). Los resultados de la canceladura en un cambio del marco y una terminación prematura dentro de 20 aminoácidos del N-término de la proteína enzimática madura normal. El paciente era homocigótico para la canceladura. El 5' - el extremo del gene demostró muchas discrepancias de la secuencia previamente publicada. Consideramos que estas diferencias son probablemente polimorfismos de poca significación funcional, porque el patient' los fibroblastos de s generan el mRNA disminuido pero estable y porque algunos de estos cambios bajos también fueron encontrados en los genes de fibroblastos del control. Una evaluación extensa del predominio de este alelo del mutante en esta comunidad se está iniciando. ( info) |
36/45. (Maleficio) la formación beta-hexosaminidase preferencial de A (beta alfa) en la ausencia del beta-Maleficio B (beta beta) debido a las mutaciones de punto heterozigóticas presenta en alelos de la beta-cadena del beta-Maleficio de un paciente de la enfermedad de la neurona de motor. Deficiencia de la enzima lysosomal B beta-hexosaminidase (el beta-Maleficio B) (un homodimer, beta beta), causado por un defecto en el gene del MALEFICIO B que codifica la beta-cadena, es acompañado generalmente por una ausencia del beta-Maleficio A (un heterodimer, beta alfa), de tal modo causando la enfermedad de sandhoff. Sin embargo, hemos demostrado anterior la presencia del beta-Maleficio parcial A (30-50% de normal) incluso en la ausencia del beta-Maleficio B en un adulto con enfermedad de la neurona de motor. El paciente es un heterocigoto compuesto con el mensaje normal de la beta-cadena y una la mutación de punto del MALEFICIO B que originan de cada padre asintomático. Puesto que la no-expresión del beta-Maleficio B era poste-transcriptiva, transfected las células COS-7 para entender el efecto de cada mutación sobre actividad del beta-Maleficio B. Transfección del A1367--> La construcción del mutante de C (alelo maternal) no produjo ninguÌn beta-Maleficio overexpressed B, indicando que el Tyr456 codificado--> La beta-cadena de Ser era no funcional. El análisis de Chou-Fasman predijo que el Tyr456--> La mutación de Ser causaría un cambio espectacular en el plegamiento de la beta-cadena (que inhibe a menudo la formación de dimeros funcionales). Esto explica la carencia completa del beta-Maleficio B en los transfectants y una deficiencia parcial del beta-Maleficio A y B (el 50% de normal) en el patient' madre de s. Puesto que la proteína immunoprecipitated del beta-Maleficio A (beta alfa) de fibroblastos pacientes demostró la presencia de beta-cadenas maduras aunque no había proteína del beta-Maleficio B (beta beta), la beta-cadena del mutante heredada del padre (quién tiene beta-Maleficio normal A y B) debe experimentar la asociación preferencial con las alfa-cadenas normales en el paciente, así produciendo solamente la expresión transitoria del beta-Maleficio A. del A619--> La construcción del mutante de G (alelo paternal) produjo la actividad del beta-Maleficio B comparable al tipo salvaje (10-20-fold sobre imitan-transfected aproximadamente) mientras que la expresión estable produjo el mensaje normal pero ninguna actividad del beta-Maleficio B (tipo salvaje expresión del beta-Maleficio B: el doblez solamente 2 sobre imita-transfected). La carencia del beta-Maleficio creciente B después de la expresión estable del Ile207--> Las beta-cadenas de Val en un número de copia más bajo indican la ausencia de autoasociación en las concentraciones bajas de Ile207--> Beta-cadena de Val. En el paciente que también tiene un Tyr456 no funcional--> El alelo de Ser, la concentración eficaz de beta-cadenas se reduce hasta el 50% de normal y del Ile207 restante--> Las beta-cadenas de Val fallan uno mismo-se asocian pero pueden todavía dimerize con las alfa-cadenas normales abundantes que producen así el beta-Maleficio parcial A y ninguÌn beta-Maleficio B. ( info) |
37/45. diarrea y disfunción autonómica en un paciente con la deficiencia del hexosaminidase B (enfermedad de sandhoff). Los factores causales y la fisiopatología de la diarrea del motor son todavía confusos. Este informe del caso describe a un hombre blanco de 60 años con la diarrea severa por más de 10 años y muestras de menor importancia de la disfunción autonómica. La investigación extensa demostró que la pequeñas movilidad y absorción intestinales eran normales pero que el tránsito acelerado de los dos puntos imposibilitó la absorción del agua y del soluto del intestino grande. La hipotensión ortostática, la disfunción sexual, y la pérdida de sudar sugirieron la disfunción del sistema nervioso autónomo, que fue confirmado por concentraciones reducidas del plasma de noradrenalina y de dopamina. Los especímenes rectales de la biopsia demostraron las células entéricas agrandadas del ganglio llenadas del material lipídico. Los niveles del hexosaminidase total y del hexosaminidase B en plasma, glóbulos blancos, y fibroblastos fueron disminuidos, según lo encontrado en la enfermedad de sandhoff. El pedigrí del proband' la familia de s demostró a varios individuos afectados y heterozigóticos, detectados por la examinación del hexosaminidase total y los niveles del hexosaminidase B en plasma. Entre los cinco temas homocigóticos, tres tenían un cuadro clínico de la diarrea y de la hipotensión ortostática desde la edad de 50. Por lo tanto, la deficiencia del hexosaminidase B se debe mirar probablemente como causa para el dysautonomia; la disfunción del aparato gastrointestinal, manifestada por diarrea del motor o dysmotility del esófago, podía ser la presentación inicial y frecuente del dysautonomia. ( info) |
38/45. Gangliosidosis GM-2 (Sandhoff' enfermedad de s): carta recordativa de dos años por MRI. Dos niños con el tipo 0 (Sandhoff' del gangliosidosis GM-2; la enfermedad de s) seguida por MRI en 1.5 Tesla por 1.8 años se divulga. Uno era presintomático en la primera examinación de MRI. Como su estado neurológico deterioró, señal baja demostrada MRI adentro bilateral, en imágenes de T2-weighted la materia blanca con la implicación de las radiaciones ópticas. En el segundo, MRI correlacionó bien con la progresión clínica de la enfermedad, demostrando en la diversa implicación de las etapas del tálamo y de ganglios básicos. No había realce del contraste y la materia gris seguía siendo normal. ( info) |
39/45. Genética molecular de la variante de GM2-gangliosidosis AB: una mutación y una expresión nuevas en células de BHK. El activador GM2 es una proteína glicolípido-obligatoria aspecífica del hexosaminidase requerida para la degradación lysosomal del gangliósido GM2. La deficiencia genética del activador GM2 lleva a un desorden neurológico, una forma anormal de enfermedad de tay-sachs (variante AB del gangliosidosis gm2). Aquí, describimos un G506 a la transversión de C (Arg169 a favorable) en el mRNA de un paciente infantil que sufre de la variante AB de GM2-gangliosidosis. Usando la amplificación de la reacción en cadena de polimerasa y la técnica de la dirigir-secuencia, encontramos al paciente para ser homocigóticos para la mutación, mientras que eran los padres, según lo esperado, heterozigótico. Las células de BHK transfected con una construcción del cDNA del mutante no dieron ninguna proteína del activador GM2 perceptible por la técnica que borraba occidental, mientras que ésas transfected por un salvaje-tipo cDNA construyen demostraron un nivel significativo de proteína humana del activador GM2. La substitución de la prolina para el normal Arg169 por lo tanto aparece dar lugar a la degradación prematura del activador del mutante GM2, durante las fases de tratamiento poste-de translación o después de alcanzar el lisosoma. La base para el fenotipo de la variante AB del gangliosidosis gm2 puede por lo tanto ser inactivación de la función fisiológica del activador por la mutación de punto o inestabilidad de la proteína del mutante. ( info) |
40/45. Hyperdensity talámico--¿es un marcador de diagnóstico para la enfermedad de sandhoff? La enfermedad de sandhoff, también conocida como variante 0 de GM2-gangliosidoses, es causada por la actividad deficiente del hexosaminidase A y del hexosaminidase B. Divulgamos a 15 el muchacho mes-viejo diagnosticado con la enfermedad de sandhoff demostrando la deficiencia de la enzima. El encontrar interesante era hyperdensity talámico bilateral en la exploración del CT. El hyperdensity en todos los casos previamente publicados era homogéneo y simétrico y limitado al tálamo; la causa todavía sigue siendo desconocida. Sugerimos que el encontrar de tálamos densos pueda ser útil como criterio de diagnóstico específico para el GM2-gangliosidoses y especialmente para la enfermedad de sandhoff. ( info) |