31/45. Sandhoff' doença de s (tipo do gangliosidosis GM2 - 2). Histopatologia e ultrastructure do olho. Sandhoff' a doença de s (tipo do gangliosidosis GM2 - 2) foi diagnosticada em um infante em quem uma desordem neurológica progressiva e uns pontos foveal cherry-red se tornaram. Na autópsia, a examinação ultrastructural do retina e o nervo ótico divulgaram cytosomes pleomórficos abundantes do armazenamento em todos os neurônios do retina, incluindo os segmentos internos das pilhas do fotorreceptor, e em pilhas glial do nervo ótico. A microscopia de elétron da córnea mostrou, dentro dos keratocytes, os lisosomas desobstruídos dilatados que contiveram algum material fibrillogranular e uma coleção ocasional dos lamellae. Nós discutimos a patogénese dos resultados clínicos e patológicos da ocular no que diz respeito à ausência herdada do hexosaminidase a e B das enzimas e uma acumulação das carcaças, o ganglioside GM2 e o asialo GM2, no sistema nervoso (incluindo o retina e nervo ótico) e globoside e outras substâncias decontenção nos viscera (que incluem a córnea). ( info) |
32/45. Segregação de alelos de Tay-Sachs e de Sandhoff em uma família não-Judaica. Uma família não-Judaica é apresentada em que os genes para a doença de Tay-Sachs e a doença de Sandhoff estão segregando. Os indivíduos heterozygous para ambos os alelos têm níveis do hexosaminidase do total do baixo soro e da pilha branca junto com uma proporção do hexosaminidase heat-labile A (o HEX A) que cai na escala normal. Os indivíduos não seriam detectados como portadores da doença de Tay-Sachs ou da doença de Sandhoff em um programa de seleção da população. ( info) |
33/45. Uma família com Farber e Sandhoff combinado, Sandhoff isolado e doença fetal isolada de Farber: exclusão postnatal e diagnóstico pré-natal da doença de Farber usando testes de carregamento do lipido em pilhas cultivadas intatas. Um paciente descrito mais adiantado com sphingolipidoses combinados, doença de Farber e de Sandhoff, teve dois irmãos mais idosos saudáveis e dois sibs mais adicionais, um com doença de Sandhoff e um (um feto) com a doença de Farber, mostrando a segregação dos genes respectivos. O diagnóstico pré-natal nos últimos foi executado usando testes de carregamento do lipido (sphingomyelin e glucosylceramide) nas pilhas cultivadas do líquido amniotic. Após 1-3 dias da incubação o cells' o extrato do lipido revelou o ceramide radioativo a ser liberado e acumulado altamente. A deficiência no ceramidase ácido foi sabida do paciente com as doenças combinadas. A confirmação do diagnóstico pré-natal de Farber foi feita por testes de carregamento similares nos fibroblasto fetal e pela análise de lipidos do fígado menos do feto de 18 week-old. CONCLUSÃO: Este é o primeiro relatório no uso de testes de carregamento do lipido em pilhas cultivadas intatas para o diagnóstico pré-natal da doença de Farber. O diagnóstico postnatal da doença de Farber pode igualmente prontamente ser feito usando aqueles testes, como foi mostrado em quatro casos mais adicionais. ( info) |
34/45. Uma mutação missense nova (C522Y) está atual no beta-hexosaminidase gene de beta-subunit de um paciente japonês com doença infantile de Sandhoff. Uma mutação missense nova (1565G--> A) foi identificado no cDNA e na codificação genomic do ADN para o beta-hexosaminidase beta-subunit de um paciente japonês com doença infantile de Sandhoff. O paciente era homozygous para esta mutação, que deve conduzir a uma substituição do cysteine-à-tyrosine no codon 522. A análise Computer-assisted desta substituição do ácido aminado previu a alteração na estrutura secundária na região de uma seqüência altamente conservada. Um estudo da imunofluorescência revelou a acumulação do ganglioside GM2 em fibroblasto cultivados do paciente com esta mutação. ( info) |
35/45. Análise da mutação de um paciente da doença de Sandhoff na comunidade de Maronite em chipre. A doença de Sandhoff ocorre na comunidade cristã em chipre, uma comunidade de Maronite que estabeleça sobre mil anos há. Hoje em dia, esta comunidade compreende menos de 1% da população inteira, e foi cultural e isolado social. Os fibroblasto cultivados de um paciente deste grupo inato mostraram um beta-hexosaminidase beta subunit mRNA aparentemente do tamanho normal mas da quantidade reduzida. Uma análise mutational do cDNA obtida pela amplificação da reacção em cadeia do polymerase do mRNA mostrou um apagamento de A em NT 76 (contado de A do codon da iniciação, ATG). Os resultados do apagamento em um deslocamento do frame e em uma terminação prematura dentro de 20 ácidos aminados do N-término da proteína de enzima madura normal. O paciente era homozygous para o apagamento. O 5' - a extremidade do gene mostrou muitas discrepâncias da seqüência previamente publicada. Nós consideramos que estas diferenças são provavelmente polimorfismo de pouco significado funcional, porque o patient' os fibroblasto de s geram o mRNA diminuído mas estável e porque algumas destas mudanças baixas foram encontradas igualmente nos genes dos fibroblasto do controle. Uma avaliação extensiva da predominância deste alelo do mutante nesta comunidade está sendo iniciada. ( info) |
36/45. A beta-hexosaminidase (Hex) formação preferencial de A (beta alfa) na ausência do beta-Hex B (beta beta) devido às mutações de ponto heterozygous apresenta em alelos da beta-corrente do beta-Hex de um paciente da doença do neurônio de motor. Deficiência da enzima lysosomal beta-hexosaminidase b (o beta-Hex B) (um homodimer, beta beta), causado por um defeito no gene do HEX B que codifica a beta-corrente, é acompanhado geralmente de uma ausência do beta-Hex A (um heterodimer, beta alfa), causando desse modo a doença de Sandhoff. Entretanto, nós temos demonstrado mais cedo a presença do beta-Hex parcial A (30-50% do normal) mesmo na ausência do beta-Hex B em um adulto com doença do neurônio de motor. O paciente é um heterozygote composto com mensagem normal da beta-corrente e uma mutação de ponto do HEX B que originam de cada pai assintomático. Desde que a não-expressão do beta-Hex B era borne-transcriptional, nós transfected as pilhas COS-7 para compreender o efeito de cada mutação na atividade do beta-Hex B. Transfection do A1367--> A construção do mutante de C (alelo materno) não produziu nenhum beta-Hex overexpressed B, indicando que o Tyr456 codificado--> A beta-corrente de Ser era non-functional. A análise de Chou-Fasman previu que o Tyr456--> A mutação de Ser causaria uma mudança dramática na dobradura da beta-corrente (que inibe frequentemente a formação de dímero funcionais). Isto explica a falta completa do beta-Hex B nos transfectants e em uma deficiência parcial do beta-Hex A e B (50% do normal) no patient' mãe de s. Desde que a proteína immunoprecipitated do beta-Hex A (beta alfa) dos fibroblasto pacientes mostrou a presença de beta-correntes maduras mesmo que não houvesse nenhuma beta beta) proteína do beta-Hex B (, a beta-corrente do mutante herdada do pai (quem tem o beta-Hex normal A e B) deve se submeter à associação preferencial com as alfa-correntes normais no paciente, assim produzindo somente a expressão transiente do beta-Hex A. do A619--> A construção do mutante de G (alelo paterno) produziu a atividade do beta-Hex B comparável ao tipo selvagem (aproximadamente 10-20-fold sobre zombam-transfected) visto que a expressão estável não produziu a mensagem normal mas a nenhuma atividade do beta-Hex B (tipo selvagem expressão do beta-Hex B: a dobra somente 2 sobre zomba-transfected). A falta do beta-Hex aumentado B após a expressão estável do Ile207--> As beta-correntes de Val em um número de cópia mais baixo indicam a ausência de self-association em baixas concentrações de Ile207--> Beta-corrente de Val. No paciente que igualmente tem um Tyr456 non-functional--> O alelo de Ser, a concentração eficaz de beta-correntes é reduzido a 50% do normal e do Ile207 restante--> As beta-correntes de Val falham auto-associam mas podem ainda dimerize com as alfa-correntes normais abundantes que não produzem assim o beta-Hex parcial A e o nenhum beta-Hex B. ( info) |
37/45. diarreia e deficiência orgânica autonómica em um paciente com deficiência do hexosaminidase b (doença de Sandhoff). Os fatores causais e a fisiopatologia da diarreia do motor são ainda obscuros. Este relatório do caso descreve um homem branco dos anos de idade 60 com diarreia severa para mais de 10 anos e sinais menores da deficiência orgânica autonómica. A investigação extensiva mostrou que a mobilidade e a absorção intestinais pequenas eram normais mas que o trânsito acelerado dos dois pontos impossibilitou a absorção da água e do solute das grandes entranhas. A hipotensão Orthostatic, a deficiência orgânica sexual, e a perda de transpiração sugeriram a deficiência orgânica do sistema nervoso autônomo, que foi confirmado por concentrações reduzidas do plasma de norepinephrine e de dopamine. Os espécimes Rectal da biópsia mostraram as pilhas enteric ampliadas do gânglio enchidas com o material lipídico. Os níveis do hexosaminidase total e do hexosaminidase b no plasma, nos glóbulos brancos, e nos fibroblasto foram diminuídos, como encontrado na doença de Sandhoff. A pedigree do proband' a família de s mostrou diversos indivíduos afetados e heterozygous, detectados pela examinação do hexosaminidase total e pelos níveis do hexosaminidase b no plasma. Entre os cinco assuntos homozygous, três tiveram um retrato clínico da diarreia e da hipotensão orthostatic desde a idade de 50. Conseqüentemente, a deficiência do hexosaminidase b deve provavelmente ser considerada como uma causa para o dysautonomia; a deficiência orgânica do aparelho gastrointestinal, manifestada pela diarreia do motor ou pelo dysmotility esofágico, podia ser a apresentação inicial e predominante do dysautonomia. ( info) |
38/45. Gangliosidosis GM-2 (Sandhoff' doença de s): continuação bienal por MRI. Duas crianças com tipo 0 do gangliosidosis GM-2 (Sandhoff' a doença de s) continuada por MRI em 1.5 Tesla por 1.8 anos é relatada. Um era presymptomatic na primeira examinação de MRI. Como seu status neurológico deteriorou-se, baixo sinal mostrado MRI dentro bilateral, em imagens de T2-weighted a matéria branca com participação das radiações óticas. No segundo, MRI correlacionou bem com a progressão clínica da doença, mostrando na participação diferente dos estágios do thalamus e dos gânglio básicos. Não havia nenhum realce do contraste e a matéria cinzenta permaneceu normal. ( info) |
39/45. Genética molecular da variação de GM2-gangliosidosis AB: uma mutação e uma expressão novas em pilhas de BHK. O activador GM2 é uma proteína glycolipid-obrigatória A-specific do hexosaminidase exigida para a degradação lysosomal do ganglioside GM2. A deficiência genética do activador GM2 conduz a uma desordem neurológica, um formulário atípico da doença de Tay-Sachs (variação AB do gangliosidosis GM2). Aqui, nós descrevemos um G506 ao transversion de C (Arg169 a pro) no mRNA de um paciente infantile que sofre da variação AB de GM2-gangliosidosis. Usando a amplificação da reacção em cadeia do polymerase e dirigir-arranjando em seqüência a técnica, nós encontramos o paciente para ser homozygous para a mutação, visto que os pais eram, como esperado, heterozygous. As pilhas de BHK transfected com uma construção do cDNA do mutante não deram nenhuma proteína do activador GM2 detectável pela técnica de mancha ocidental, visto que aquelas transfected por um selvagem-tipo construção do cDNA mostraram um nível significativo de proteína humana do activador GM2. A substituição do proline para o Arg169 normal parece conseqüentemente conduzir à degradação prematura do activador do mutante GM2, durante as etapas de processamento borne-translational ou após ter alcangado o lisosoma. A base para o phenotype da variação AB do gangliosidosis GM2 pode conseqüentemente ser inactivação da função physiological do activador pela mutação de ponto ou instabilidade da proteína do mutante. ( info) |
40/45. Hyperdensity Thalamic--é um marcador diagnóstico para a doença de Sandhoff? A doença de Sandhoff, igualmente conhecida como a variação 0 de GM2-gangliosidoses, é causada pela atividade deficiente do hexosaminidase a e do hexosaminidase b. Nós relatamos a uns 15 o menino mês-velho diagnosticado com doença de Sandhoff demonstrando a deficiência da enzima. Encontrar interessante era hyperdensity thalamic bilateral na varredura do CT. O hyperdensity em todos os casos previamente publicados era homogêneo e simétrico e limitado ao thalamus; a causa ainda permanece desconhecida. Nós sugerimos que encontrar dos thalami densos possa ser útil como um critério diagnóstico específico para o GM2-gangliosidoses e especial para a doença de Sandhoff. ( info) |