1/2. handel-behöriga och människohandel-defekt KCNJ2 mutationer i Andersen syndrom. Mutationer i KCNJ2, genen kodning mänskliga aktiv likriktare kalium kanal Kir2.1, har identifierats i Andersen syndrom (eller Andersen-Tawil syndrom), en ärvd störning karakteriseras av återkommande förlamning, hjärt arytmi och dysmorphic funktioner. Vi identifieras och karakteriseras två nya KCNJ2 mutationer (c.220A>G/p.T74A och c.443G>C/p.G144A) är associerade med Andersen syndrom. Heterologt uttryck för en rekombinanta vild typ. mänskliga KCNJ2 cDNA (WT-KCNJ2) i HEK-293 celler resulterar i robust aktiv rättelse strömmar, men vi iakttar inte mätbara strömningar från celler uttrycker någon mutant. Antingen mutant utställningslandet väsentligt lägre hela-cellen aktuella amplitud överensstämmer med en dominerande ställning-negativa undertryckandet av WT-KCNJ2 av de mutanta kanalerna och celler co-transfected med WT-KCNJ2. Både p.T74A och p.G144A mycket robust plasma membran uttryck, men ett tredje tidigare rapporterats allel (p.C101R) uppvisade nedsatt människohandel. Våra resultat visar funktionella konsekvenserna av två nya människohandel-behöriga KCNJ2 mutationer är associerad med Andersen syndrom och utöka vår kunskap om allelic mångfald i denna sjukdom. ( info) |
2/2. Funktionella och kliniska karakterisering av en mutation i KCNJ2 är associerad med Andersen-Tawil syndrom. BAKGRUND: Andersen-Tawil syndrom (ATS) är en sällsynt ärvda oordning, kännetecknas av periodiska förlamning, hjärt dysarrhythmias och dysmorphic funktioner, och orsakas av mutationer i genen KCNJ2, som kodar aktiv likriktare kalium kanal, Kir2.1. Denna studie försökte analysera KCNJ2 hos patienter med familjär ATS och bestämmer den muterade genen funktionella egenskaper. metoder och RESULTS: Vi skärmad en familj med ärvda ATS för mutationen i KCNJ2, med hjälp av direkta dna-sekvensering. Missense mutation (T75R) av Kir2.1, beläget i mycket bevarade cytoplasmatisk N-terminala domänen, identifierades i tre berörda medlemmar av denna familj. Med hjälp av xenopus äggcellsdonationer uttryck system och hela cellen spänning clamp analyser, vi fann att T75R mutant var icke-funktionella och hade en stark dominerande negativa effekt när co-expressed med samma mängd vild typ. Kir2.1. Transgena (Tg) möss uttrycker den muterade formen av Kir2.1 i hjärtat hade förlängt QTc mellanrum jämfört med möss uttrycker det vild typ. proteinet. Ventricular rytmrubbningar observerades i 5 i 14 T75R-Tg möss jämfört med 1 av 7 WT-Tg och ingen av 6 icke-transgena littermates. I tre av fem T75R-Tg möss med ventricular takykardi avslöjas deras ECG dubbelriktad takykardi som i våra proband. SLUTSATSER: The in vitro-studier visade att Kir2.1 T75R muterad hade en stark dominerande negativ effekt i systemets xenopus äggcellsdonationer uttryck. det bevaras fortfarande möjligheten att co-assemble och trafik till cellmembranet med däggdjursceller. För in vivo-studier hade T75R-Tg möss dubbelriktad ventricular takykardi efter induktion och längre QT intervall. ( info) |