1/144. Rue Gallen I de fibrinogène (gamma 292 Gly--> ; Val) : évidence pour des changements structuraux causant la polymérisation et le fibrinogenolysis défectueux. Rue Gallen de fibrinogène j'ai été détecté dans un femme suisse asymptomatique. Les essais courants de coagulation ont indiqué un temps prolongé de thrombine et de reptilase. Les niveaux fonctionellement mesurés de fibrinogène étaient considérablement inférieurs à ceux déterminés immunologiquement. La polymérisation des monomères de fibrine dérivés du fibrinogène purifié a été retardée en présence du calcium ou de l'edta. Le fibrinopeptide normal A et le dégagement de B par la thrombine ont été établis. On a observé une dégradation anormale de la rue de fibrinogène Gallen I par la plasmine. Le fragment D1 du fibrinogène normal a été entièrement protégé contre davantage de protéolyse en présence de 10 millimètres de calcium, tandis que la rue Gallen de fibrinogène j'était partiellement encore dégradé aux fragments D2 et D3. En présence de l'edta de 10 millimètres, la conversion du fragment variable D1 en D2 a été accélérée tandis que la dégradation du fragment D2 en D3 a été retardée par rapport à la dégradation des fragments D1 et D2 du fibrinogène normal. Trois accepteurs de calcium de haut-affinité ont été trouvés en fibrinogène normal et variable. Le criblage de mutation avec l'analyse de SSCP a suggéré une mutation dans l'exon VIII du gène de gamma-chaîne. L'ordonnancement de cycle de cette partie de gène a indiqué une substitution basse simple de G à T de la base 7527, menant au remplacement de la glycine du gamma 292 par la valine. La même mutation a été déjà décrite pour le fibrinogène baltimore variable I. la modélisation que moléculaire a été exécutée d'une partie de la gamma-chaîne contenant l'emplacement de mutation, basée sur les structures cristallines récemment éditées de rayon X du fragment humain D de fibrinogène et d'une pièce de C-borne de 30 kD de la gamma-chaîne. On a observé des changements structuraux significatifs dus à la substitution de la glycine par la valine au gamma 292, par exemple propagation de l'épine dorsale de protéine, menant probablement à une accessibilité modifiée des emplacements plasmic de fendage dans la gamma-chaîne à 356 Lys et à 302 Lys. Un décalage du gamma 297 asp qui est impliqué dans les interactions du fragment D du Gly-Pro-Arg-Pro-peptide a été noté par la modélisation moléculaire. La dernière observation est compatible avec la polymérisation retardée des monomères de fibrine. ( info) |
2/144. Les hémorragies vitreuses bilatérales dans un enfant en bas âge avec du bas fibrinogène nivelle. La conclusion de l'hémorragie rétinienne ou vitreuse dans un mineur d'enfant 3 ans peut causer la polémique significative en ce qui concerne l'étiologie, parce qu'elle soulève le soupçon des dommages nonaccidental. Des dyscrasias de sang ont été documentés pour causer des hémorragies rétiniennes et vitreuses dans les adultes et les enfants, mais on a rarement rapporté qu'ils sont la cause des hémorragies rétiniennes dans les nouveau-nés. Nous rendons compte d'un patient présentant un niveau bas de fibrinogène de plasma qui a eu l'hémorragie rétinienne bilatérale qui a procédé à l'hémorragie vitreuse. Cette anomalie subtile de la cascade de coagulation de sang a causé l'hémorragie rétinienne et vitreuse significative dans un enfant sans facteurs de risque pour l'abus. ( info) |
3/144. Hémorragie intracérébrale spontanée récurrente dans un patient congénitalement afibrinogenemic : pièges diagnostiques et options thérapeutiques. FOND : Les désordres de coagulation peuvent causer le saignement intracérébral il peut être difficile détecter que puisque la formation anormale suivante de caillot peut masquer le dépistage précoce. C'est un piège important parce que, une fois diagnostiqués tôt, la saignée dans ces patients est traitable. DESCRIPTION DE CAS : Un patient présentant l'afibrinogenemia congénital s'est présenté avec le hemiparesis récurrent. L'hémorragie intracérébrale spontanée a été diagnostiquée, en dépit d'un premier balayage de CT de négatif. Le diagnostic, la thérapie, et les complications de la thérapie sont discutés. CONCLUSIONS : On doit fortement suspecter l'hémorragie intracérébrale dans n'importe quel patient présentant un désordre de coagulation présentant avec assortir des symptômes cliniques. La thérapie doit être installée immédiatement, avant des complémenux d'enquête, et devrait être continuée même lorsque neuroimaging initial est négatif. ( info) |
4/144. Hypofibrinogenemia s'est associé à une mutation faux-sens hétérozygote gamma153Cys à l'arg (Matsumoto IV) : l'expression in vitro démontre la sécrétion défectueuse du fibrinogène variable. Nous avons génétiquement analysé un cas de hypofibrinogenemia qui n'a montré aucun saignement ou tendance thrombotic. L'ordonnancement direct d'un segment de gène de gamma-chaîne réaction-amplifié par chaîne de polymérase a montré une substitution originale de nucléotide. Cette mutation hétérozygote code Cys (TGT) et Arg (CGT) au résidu 153. Pour examiner la base pour l'insuffisance de fibrinogène, nous avons préparé des vecteurs d'expression contenant le codage gamma153R et gamma153A de DNAs de gamma-chaîne de mutant pour l'expression in vitro en cellules chinoises de l'ovaire de hamster (CHO). l'analyse d'immunosorbant et l'analyse Enzyme-liées d'immunoblot des milieux de culture et des lysates de cellules ont prouvé que les cellules de CHO transfected avec gamma153R ou gamma153A a synthétisé la gamma-chaîne variable, mais n'ont pas sécrété le fibrinogène variable dans le milieu de culture. Métabolique impulsion-chassez les expériences a prouvé que le fibrinogène a été altéré quand l'une ou l'autre gamma-chaîne variable a été exprimée. En cellules exprimant le fibrinogène normal, des intermédiaires d'assem- bly et le fibrinogène intact ont été vus dans des lysates de cellules préparés après incubation courte (3 minutes) ou longue (de 1 heure) avec (35) de la S-méthionine. Ni des intermédiaires ni le fibrinogène intact n'ont été vus avec les gamma-chaînes variables. Ces données suggèrent que les gamma-chaînes aient un rôle tôt important dans le fibrinogène. Ainsi, nos résultats soutiennent le modèle pour le fibrinogène proposé par Huang et autres (268:8919 de biol Chem de J, 1993), dans lequel la première étape dans l'assemblée est la formation des dimères d'alphagamma ou de betagamma, ou tous les deux. Ce modèle implique que gammaCys153 a un rôle critique dans la formation de ces premières intermédiaires d'assemblée. Nous avons conclu que le gamma153Cys--> ; La substitution d'Arg ne permet pas l'ensemble et la sécrétion de fibrinogène, et c'est in vivo manifeste comme insuffisance de fibrinogène. Nous avons indiqué cette variante comme fibrinogène Matsumoto IV. ( info) |
5/144. Les mutations faux-sens dans le bêta gène humain de fibrinogène causent l'afibrinogenemia congénital en altérant la sécrétion de fibrinogène. L'afibrinogenemia congénital est un désordre récessif autosomal rare caractérisé en saignant cela varie de doux à l'absence grave et par complète ou extrêmement - les niveaux bas du fibrinogène de plasma et de plaquette. Bien que plusieurs mutations dans les gènes de fibrinogène liés au dysfibrinogenemia et au hypofibrinogenemia aient été décrites, les défauts génétiques de l'afibrinogenemia congénital sont en grande partie inconnus, excepté une suppression récemment rapportée de 11 kb du gène d'Aalpha-chaîne de fibrinogène. Néanmoins, les mécanismes de mutation autres que la suppression d'un gène de fibrinogène sont susceptibles d'exister parce que des patients présentant l'afibrinogenemia ne montrant aucun changement brut dans le faisceau de fibrinogène ont été rapportés. Nous avons évalué cette hypothèse en étudiant les membres affectés de deux familles, un italien et d'un Iranien, qui n'ont eu aucune évidence de grandes suppressions dans les gènes de fibrinogène. L'ordonnancement des gènes de fibrinogène dans les 2 probands a détecté 2 mutations faux-sens homozygotes différentes dans les exons 7 et 8 du gène de Bbeta-chaîne, menant aux substitutions Leu353Arg et Gly400Asp d'acide aminé, respectivement. Les expériences passagères de transfection avec des plasmides exprimant des fibrinogens de sauvage-type et de mutant ont démontré que la présence de l'une ou l'autre mutation était suffisante pour supprimer la sécrétion de fibrinogène. Ces résultats ont démontré que les mutations faux-sens dans le gène de fibrinogène de Bbeta pourraient causer l'afibrinogenemia congénital en altérant la sécrétion de fibrinogène. (sang. 2000 ; 95 : 1336-1341) ( info) |
6/144. Hypofibrinogenemia dans un individu avec 2 codant (gamma82 A--> ; G et Bbeta235 P--> ; L) et 2 mutations noncoding. Nous avons étudié la base moléculaire du hypofibrinogenemia chez un homme avec du temps de coagulation normal de thrombine. L'analyse de protéine a indiqué l'expression égale de plasma de 2 allèles différents de Bbeta, et l'ordonnancement d'adn a confirmé l'hétérozygotie pour un nouveau Bbeta235 P--> ; L mutation. L'analyse de protéine a également indiqué un gamma de roman (D) chaîne, présent à un rapport de 1:2 relativement au gamma (A) chaîne. La spectrométrie de masse a indiqué une diminution de 14 d du gamma (D) - la masse à chaînes, et l'ordonnancement d'adn a montré que ceci a été provoqué par un roman gamma82 A--> ; Substitution de G. adn ordonnançant l'hétérozygotie établie pour encore 2 mutations : T--> ; C en intron 4 du gène d'Aalpha et de l'A--> ; C dans le 3' ; région noncoding du gène de Bbeta. Études sur le man' ; la fille de s, ainsi que des niveaux d'expression de plasma, a escompté les mutations d'Aalpha et de Bbeta comme cause du bas fibrinogène, proposant que la mutation gamma82 ait causé le hypofibrinogenemia. Ceci a été soutenu par l'analyse de 31 commandes normales dans qui les mutations de Bbeta ont été trouvées aux niveaux polymorphes, avec une fréquence allélomorphe de 5% pour la mutation Bbeta235 et de 42% pour le Bbeta 3' ; mutation non traduite. La mutation gamma82 était, cependant, unique au propositus. Le résidu gamma82 est situé dans la spirale triple qui sépare les domaines d'E et de D, et l'emballage anormal des spirales peut expliquer la concentration diminuée en fibrinogène. (sang. 2000 ; 95 : 1709-1713) ( info) |
7/144. Gestion prénatale et de peripartum d'afibrinogenaemia congénital. Nous avons éprouvé trois cas et les quatre livraisons réussies avec l'afibrinogenaemia congénital et proposons les directives suivantes pour la gestion prénatale et de peripartum : (i) le saignement génital commence habituellement à 5 weeks' ; la gestation et l'avortement spontané se produit toujours à 6-8 weeks' ; gestation sans infusion de fibrinogène ; (ii) le niveau de fibrinogène doit être au moins 0.60 g/l et, si possible, plus haut que 1.0 g/l pendant la grossesse ; (iii) les quantités nécessaires d'augmentation de fibrinogène comme grossesse progresse et le travail avant terme se produit ; (iv) le niveau de fibrinogène sous l'infusion continue du fibrinogène pendant le travail doit être au moins 1.5 g/l et, si possible, plus haut que 2.0 g/l pour empêcher la rupture placentaire ; (v) le puerperium est habituellement calme avec une dose réduite d'infusion de fibrinogène. ( info) |
8/144. Fibrinogène Brescia : stockage de bonnet et hypofibrinogenemia endoplasmiques hépatiques en raison d'un gamma284 Gly--> ; mutation d'Arg. Le proposita a souffert de la cirrhose du foie et la biopsie a montré que le type 1 membrane-bondissent des inclusions de fibre de verre. Les corps d'inclusion hépatiques étaient faiblement acide-Schiff périodique diastase-positive, et sur l'immunoperoxydase la souillure a réagi spécifiquement avec des antisérums d'anti-fibrinogène. Les investigations de coagulation ont indiqué le bas fibrinogène fonctionnel et antigénique ainsi qu'un temps prolongé de thrombine de 37 secondes (17 à 22 les secondes de normale,) de suggestif d'un hypodysfibrinogenemia. L'ordonnancement d'adn de chacun des trois gènes de fibrinogène a montré une mutation hétérozygote simple de GGG (Gly)--> ; CGG (Arg) au codon 284 du gène de gamma-chaîne. Cependant, l'examen des chaînes épurées de fibrinogène par l'électrophorèse dodécylique de gel de sulfate-polyacrylamide de sodium, la chromatographie liquide à rendement élevé de renversé-phase, chromatographie liquide à rendement élevé d'échange ionique, et la mise au point isoélectrique, n'a pas montré n'importe quelle évidence de la chaîne gamma de mutant (Br) en fibrinogène de plasma. Ceci trouvant a été justifié par la spectrométrie de masse d'ionisation electrospray, qui a montré seulement une masse à chaînes gamma (et Bbeta) normale, mais par une grande augmentation de la partie de leurs isoforms de disialo. Nous spéculons que misfolding de la conservation hépatique de causes variables de protéine et du hypofibrinogenemia suivant, et que le défaut fonctionnel (dysfibrinogenemia) résulte du hypersialylation de Bbeta autrement normal et de chaînes gamma conséquents à la cirrhose du foie. Ces conclusions ont été soutenues par des études sur six autres membres de la famille avec le hypofibrinogenemia, et essentiellement des temps de coagulation normaux, qui étaient hétérozygotes pour le gamma284 Gly--> ; mutation d'Arg. ( info) |
9/144. La troncation homozygote de l'alpha chaîne du fibrinogène A dans l'enroulement enroulé cause l'afibrinogenemia congénital. La base moléculaire d'un afibrinogenemia congénital original a été déterminée. Le proposita, le seul membre affecté dans un famille norvégien consanguin, souffre d'un moderate au désordre grave de saignement dû à toute l'absence de n'importe quel fibrinogène discernable. Les taches de point des plaquettes solubilisées ont indiqué un peu de chaîne gamma mais d'aucun alpha d'A ou chaînes de B bêtas, tandis qu'aucune chaîne n'a été détectée dans des taches de point de plasma. L'ordonnancement d'adn de l'alpha gène à chaînes d'A a indiqué un C homozygote--> ; Nucléotides de la transversion 557 de T du site d'initiation de la transcription. Ce changement de nucléotide prévoit l'alpha 149 Arg (CGA) de la mutation non-sens A--> ; arrêt (TGA). La troncation tôt de l'alpha chaîne d'A semble avoir comme conséquence l'ensemble ou la sécrétion défectueux du fibrinogène, probablement due au déplacement des résidus d'anneau du bisulfure de C-borne qui sont en critique exigés pour la formation de molécule enchaînée de l'écurie 3 de demi. (sang. 2000 ; 96 : 773-775) ( info) |
10/144. Un cas d'afibrinogenemia congénital : fibrinogène Hakata, une mutation non-sens originale du gène de gamma-chaîne de fibrinogène. L'afibrinogenemia congénital dû à une mutation non-sens homozygote originale du gène de gamma-chaîne de fibrinogène, fibrinogène Hakata, a été trouvé dans une fille japonaise de 18 ans qui avait reçu la thérapie supplémentaire de fibrinogène depuis qu'elle était 4 mois. Les concentrations en fibrinogène de plasma du proband ont été mesurées en tant que moins de 10 mg/dl par une méthode fonctionnelle et moins de 17 mg/dl par une méthode immunologique. Les concentrations en fibrinogène de sa famille étaient dans la gamme de 94-164 mg/dl. Le proband et son famille n'ont eu aucun autre symptôme clinique. L'adn de Genomic du proband et de sa famille a été isolée dans des leucocytes, et tous les exons des sous-unités de fibrinogène et de leurs frontières d'intron/exon ont été analysés. Une mutation génétique, une transversion de guanine-à-thymine (G-à-T) à la position de nucléotide de 5860, a été identifiée sur l'exon 7 du gène de gamma-chaîne. Cette mutation a changé le codon pour le 231st résidu de la gamma-chaîne du BÂILLON (Glu) en ÉTIQUETTE (arrêt). On n'a observé aucune autre mutation. On a observé Aalpha, Bbeta et chaînes gamma dans le plasma des membres de la famille hétérozygotes. Cependant, seulement une trace de chaîne d'Aalpha et d'aucune chaîne gamma a été détectée dans le plasma du proband. ( info) |